Gli effetti dell’ormone della crescita (GH) su numerosi organi e tessuti vanno ben oltre le sue funzioni classiche sulla crescita e sul metabolismo, tanto da essere utilizzato anche oltre i limiti della legalità.
IN BREVE
Correva l’anno 1921 quando venne postulata per la prima volta l’esistenza di un fattore responsabile della crescita di un organismo: il GH, dall’inglese Growth Factor. Il merito va a due ricercatori, Herbert M. Evans e Joseph A. Long, i quali osservarono durante i loro studi che il trattamento di ratti con estratti ottenuti da ghiandole pituitarie di bovini determinava un’aumentata crescita di questi roditori. Tuttavia, la mancanza della tecnologia necessaria ha rallentato per più di 30 anni l’identificazione del fattore responsabile di tale effetto sulla crescita, nonostante i risultati clinici dimostrassero che persone affette da deficit del growth factor (GHD) miglioravano considerevolmente nel loro sviluppo longitudinale dopo la somministrazione di estratti umani dell’ipofisi. A quel tempo, però, i metodi di estrazione esistenti non erano sufficienti per ottenere un prodotto puro e sicuro per scopi terapeutici. Gli estratti pituitari venivano ottenuti, infatti, da cadaveri umani, e alcuni di loro erano contaminati da tessuto nervoso del lobo pituitario posteriore, provocando la comparsa della malattia di Creutzfeldt-Jakob, comunemente nota come la malattia della mucca pazza.
Bisognerà attendere il 1981, quando i progressi nel campo dell’ingegneria genetica consentirono di produrre quantità praticamente illimitate dell’ormone, puro e sicuro, mediante la tecnologia del DNA ricombinante, sfruttando prima organismi procarioti (Escherichia coli) e in seguito cellule eucariote (fibroblasti murini). Iniziava così una nuova era per i pazienti affetti da deficit dell’ormone della crescita (GHD).
Il GH viene classicamente definito come “un ormone metabolico che induce l’iperglicemia, la lipolisi e l’anabolismo proteico. Inoltre, GH induce l’espressione di molti altri fattori di crescita (principalmente il fattore di crescita insulino-simile o IGF-I) e ha effetti diretti sulla proliferazione e sul differenziamento cellulare “. Altrettanto importante è sapere che GH è un ormone pleiotropico, ossia in grado di svolgere ruoli diversi, espresso non solo al livello pituitario, ma anche in altre cellule e tessuti. Eppure il nome di ormone della crescita non è stato dovuto al caso. Numerose evidenze indicano infatti che la crescita longitudinale dell’osso è regolata dal sistema GH/IGF-I. GH agisce attraverso il suo recettore (GHR) localizzato sulla membrana cellulare, per avviare una cascata di vie di trasduzione del segnale che determinano i suoi effetti fisiologici, inclusa l’espressione epatica di IGF-I, e di una serie di altri geni. Oltre al segnale mediato dalla membrana cellulare, il GHR è in grado di traslocare nel nucleo dopo essersi legato al suo specifico ormone e una volta nel nucleo regola l’espressione di altri geni correlati alla crescita cellulare e sensibilizza la cellula all’azione proliferativa.
Durante la crescita in altezza dei mammiferi, il GH orchestra magistralmente una serie di eventi biologici. Il fulcro di tale processo è il tessuto cartilagineo, composto da tre diverse zone: la zona di riposo, la zona proliferativa e la zona ipertrofica. Nella zona di riposo vi sono cellule staminali che replicano lentamente e generano nuovi cloni di condrociti proliferativi. Questi replicano ad alta velocità e si allineano in colonne orientate parallelamente all’asse longitudinale dell’osso, per poi rallentare fino ad arrestare la loro crescita. A questo punto le cellule aumentano di dimensione e alterano la matrice extracellulare per formare la zona ipertrofica. Questa cartilagine ipertrofica attrae i vasi sanguigni, gli osteoclasti e gli osteoblasti, che rimodellano la cartilagine appena formata nel tessuto osseo.
Progressivamente, dopo la pubertà, questo pilastro di crescita sperimenta cambiamenti funzionali e strutturali, portando a ciò che è noto come senescenza della piastra di crescita. Di conseguenza, la crescita longitudinale dell’osso rallenta fino alla cessazione e determina la lunghezza o l’altezza del corpo adulto. I livelli di GH nel sangue cambiano durante la vita degli esseri umani e fattori nutrizionali possono svolgere un ruolo determinante nella crescita di un organismo. Durante il periodo fetale la presenza di GH e IGF-1 nella circolazione materna è estremamente importante per la crescita fetale attraverso le loro azioni sia sulla madre che sulla placenta. Questi due fattori infatti influenzano la crescita e il metabolismo dei tessuti materni e, quindi, modulano la disponibilità dei nutrienti per la crescita del feto.
Dopo la nascita, la crescita continua allo stesso tasso osservato nell’utero, nonostante il GH cominci ad essere rilasciato in maniera pulsatile e non costante. Questo alto tasso di crescita avviene fino a 6-10 mesi di età, dopo di che la crescita rallenta. Ciò è indicativo che due fattori diversi influenzano la velocità di crescita durante questo primo anno di vita: fattori nutrizionali (in particolare l’apporto glicemico) e l’asse GH/IGF-I. Sembrerebbe quindi che durante questo primo periodo di vita, il GH non svolga un ruolo significativo sulla crescita longitudinale dell’organismo. Per tale motivo l’insufficienza della crescita in neonati affetti da GHD è di solito rilevata dai 6-10 mesi di età
Lo scenario cambia durante l’infanzia. L’impatto di GH sulla crescita infatti aumenta nei primi anni fino alla pubertà. Durante questo periodo GH e tiroxina predominano sulla crescita, portando ad una velocità di crescita che mediamente raggiunge i 5 cm all’anno. Con l’avvicinarsi della la pubertà, la velocità di crescita aumenta fino a raggiungere valori di 10-12 cm all’anno, come conseguenza della maggiore secrezione di GH e dell’aumento associato di IGF-I. Le ragioni di queste modifiche sono dovute agli effetti degli steroidi sessuali sull’asse ipotalamo-ipofisario, che facilitano la secrezione ipotalamica dell’ormone rilasciante l’ormone della crescita (noto anche come ormone di rilascio della somatotropina o GHRH). Tuttavia, tale velocità di crescita si riduce nel tempo per effetto degli ormoni sessuali stessi, in quanto nelle donne l’estradiolo, agendo direttamente sulla piastra di crescita, determina la sua ossificazione, mentre negli uomini il testosterone viene localmente trasformato in estradiolo per azione di una reazione chimica definita aromatasi, portando alla fusione epifisaria una volta conclusa la pubertà. Tuttavia la secrezione di GH continua, anche se diminuisce in maniera esponenziale in entrambi i sessi, a partire dai 18 ai 30 anni di età fino a valori quasi impercettibili durante l’invecchiamento (a partire dai 60 anni). Il fatto che la secrezione di GH non sia interrotta bruscamente, una volta terminata la pubertà, indica che l’ormone svolge altri ruoli importanti nell’organismo, sostanzialmente legati, ma non solo, alle sue azioni metaboliche, suggerendo che GH non è soltanto “l’ormone della crescita”.
GH svolge infatti un ruolo fisiologico importante nella secrezione di trigliceridi da parte del fegato, e agisce direttamente sullo sviluppo del miocardio durante il periodo fetale.
Inoltre l’asse GH/IGF-I regola il metabolismo cardiaco, aumentando l’assorbimento degli aminoacidi, la sintesi proteica, la dimensione cardiomiocitaria e l’espressione genica specifica del muscolo. A livello del tessuto adiposo GH stimola la lipolisi aumentando l’attività delle lipasi, e tale effetto viene frequentemente riscontrato nei bambini e negli adulti affetti da GHD, i quali presentano un aumento della massa grassa, soprattutto del grasso viscerale. Dal momento che la secrezione di GH diminuisce dalla pubertà all’anziano, è probabile che l’aumento progressivo dei depositi di grasso osservato durante l’invecchiamento possa essere dovuto alla secrezione deficitaria o insufficiente di GH. L’asse GH/IGF-I costituisce un importante meccanismo di regolazione fisiologica per coordinare l’espansione dei muscoli e migliorare la forza muscolare.
Nel rene invece, GH, che agisce tramite IGF-I, aumenta il tasso di filtrazione glomerulare e il flusso plasmatico renale. Infine, negli ultimi anni, è stata proposta una forte influenza di GH sul sistema immunitario, anche se il suo ruolo è ancora da confermare. Un certo numero di studi ha recentemente rivelato che GH esercita molti effetti diversi e positivi sul sistema nervoso centrale e periferico. Secondo queste evidenze, è probabile che GH possa facilitare la proliferazione, la differenziazione, la sopravvivenza e la migrazione di nuovi neuroni in risposta alla lesione cerebrale. Tuttavia, fino ad oggi, solo pochi studi sugli esseri umani hanno esplorato una tale possibilità, nonostante evidenze cliniche mostrino che la terapia sostitutiva di GH in adulti affetti da GHD porti notevoli miglioramenti nella qualità della vita di questi pazienti, con effetti positivi sull’attenzione, la percezione, la motivazione, la memoria e le capacità cognitive.
Il declino della secrezione dell’ormone di crescita osservato con l’invecchiamento è associato a cambiamenti nella composizione corporea e nella funzione fisica e psicologica che sono simili a quelli osservati nei pazienti adulti con deficit di ormone della crescita. Questi cambiamenti includono riduzioni della massa corporea magra e della forza muscolare e un aumento del grasso corporeo, in particolare a livello viscerale. La memoria e la funzione cognitiva gradualmente si deteriorano con l’età. Questo declino della produzione di GH è inizialmente clinicamente silenzioso, ma nel tempo può contribuire alla sarcopenia e alla fragilità. Una varietà di stimoli e inibitori, come l’esercizio, il sonno, l’assunzione di cibo, lo stress e la composizione del corpo, hanno effetti sui fattori ipotalamici che regolano la produzione di GH. Tutti questi fattori interagiscono per generare gli schemi fisiologici della secrezione GH pulsatile. Questi cambiamenti hanno condotto alla speculazione che sostituire o stimolare l’ormone della crescita possa invertire alcune delle caratteristiche dannose del processo di invecchiamento. Anche se il trattamento con GH di anziani altrimenti sani ha dimostrato di avere effetti benefici sulla composizione dell’organismo, portando ad un aumento della massa magra e ad una riduzione del grasso corporeo, l’analisi di fattori critici, come la densità ossea, i livelli di colesterolo e di lipidi risulta mancante e gli studi delle prestazioni fisiche sono stati generalmente deludenti e incoerenti.
Gli effetti collaterali del trattamento dell’ormone di crescita in un invecchiamento normale devono essere presi in considerazione in modo diverso da quelli in pazienti adulti con deficit di ormone della crescita. Occorre considerare la possibilità che alcuni dei cambiamenti ormonali osservati con l’invecchiamento possano rappresentare risposte adattative. Uno degli effetti collaterali a lungo termine, di particolare importanza nella popolazione anziana, è il rischio di cancro. Altri effetti collaterali comuni includono la ritenzione idrica, con edema periferico, artralgie e sindrome del tunnel carpale, mal di testa e ipertensione intracranica benigna.
Questo precario equilibrio nella bilancia rischi-benefici nell’uso di GH negli anziani, ha reso tale terapia anti-invecchiamento proibita dalla legge statunitense federale.
Lo stesso destino è stato riservato all’utilizzo dell’ormone della crescita nell’attività sportive come sostanze anabolizzante, entrando a far parte della lista delle sostanze vietate dal Comitato Olimpico Internazionale. L’utilizzo illegale dell’ormone della crescita per migliorare le prestazioni fisiche è alimentato almeno in parte dal fatto che il GH è più difficile da rilevare rispetto ad altre sostanze dopanti, nonostante le evidenze che tale ormone favorisca le performance atletiche siano davvero limitate. Negli Stati Uniti, a differenza dell’Europa, l’unico uso approvato dalla FDA dell’omone della crescita riguarda la somministrazione della somatotropina bovina, una forma di GH specifica delle mucche, per aumentare la produzione di latte nelle vacche. Gli allevamenti che si avvalgono di tale metodo sono autorizzati ad indicare nell’etichetta dei contenitori di latte l’utilizzo di somatotropina bovina.
Non deve stupire infine, che i numerosi benefici che questo ormone ha sull’organismo abbiano alimentato la vendita di prodotti anti-invecchiamento definiti in grado di stimolare il rilascio di GH, nascondendo dietro trucchi pubblicitari, integratori di aminoacidi, minerali, vitamine ed estratti vegetali.