Ribosomi: nuove frontiere terapeutiche oltre la sintesi proteica

Avrete sicuramente sentito parlare di ribosomi a scuola, durante l’ora di scienza, come quei componenti cellulari responsabili della sintesi delle proteine, uno dei processi biologici più importanti, energeticamente dispendiosi e altamente regolati di una cellula. Durante questo processo, noto anche come traduzione, i ribosomi svolgono un ruolo fondamentale: quello di convertire le informazioni contenute negli RNA messaggeri (mRNA) sotto forma di tripletta di nucleotidi in una catena di amminoacidi per creare proteine ​​funzionali.

I ribosomi sono complessi macromolecolari (o ribonucleoproteine) che consistono di due subunità: una subunità grande (definita 50S nei procarioti o 60S negli eucarioti, a seconda del coefficiente di sedimentazione) e una subunità piccola (30S nei procarioti o 40S negli eucarioti) che si aggregano insieme nel citoplasma per formare la struttura ribosomiale funzionale (rispettivamente 70S e 80S nei procarioti e negli eucarioti). Ogni subunità è composta da un diverso numero di proteine ​​ribosomiali. Ad oggi, l’attività specifica di ciascuna di queste proteine ​​ribosomiali è sconosciuta: la maggior parte di esse è coinvolta nella stabilità e nel montaggio del ribosoma stesso, mentre una sottoclasse di esse partecipa ad altre funzioni cellulari, come la divisione cellulare o l’apoptosi. In condizioni normali, un ribosoma attivo può essere trovato libero nel lume cellulare, o come parte del reticolo endoplasmatico rugoso, dove gli aggregati ribosomici, chiamati polisomi, producono rapidamente proteine, o ancora in altri organuli cellulari, come mitocondri e cloroplasti.

La grande subunità può strutturalmente essere divisa in tre parti differenti: la subunità A (aminoacilica) rappresenta la porzione in cui viene consegnato un nuovo amminoacido erogato da un RNA tranfer (tRNA) specifico; la parte P (peptidilica o puromicina sensibile) in cui è presente il tRNA che trasporta il peptide appena sintetizzato e il sito E (uscita) in cui il tRNA lascia il macchinario ribosomiale.

Numerosi dettagli sulla struttura di queste molecole sono stati acquisiti grazie a nuove tecnologie, recentemente sviluppate, come la microscopia crioelettronica (Cryo-EM).

Negli ultimi decenni, i ribosomi sono stati ampiamente studiati in diversi tipi di organismi. Nonostante siano altamente conservati in natura, i ribosomi eucariotici sono più grandi e più complessi rispetto alle altre specie. La differenza di struttura e complessità tra i ribosomi nelle diverse specie è ciò che consente ad alcuni antibiotici di colpire e uccidere direttamente i batteri, attraverso l’inibizione della loro sintesi proteica, senza influenzare i ribosomi eucariotici.

Alcuni antibiotici, come le tetracicline o gli aminoglicosidi (ad esempio la streptomicina o la kanamicina), sono prevalentemente diretti sulla piccola unità ribosomiale. Qui, le tetracicline si legano in modo competitivo all’aminoacil-tRNA (l’RNA di trasferimento che porta un determinato amminoacido), bloccando in tal modo la sintesi proteica. Dall’altro lato, gli aminoglicosidi catalizzano un cambiamento di conformazione della piccola subunità ribosomiale che blocca il ribosoma in una struttura non funzionale. Altre classi di antibiotici possono colpire invece la grande subunità ribosomiale batterica. I macrolidi (tra i quali l’eritromicina) sono in grado ad esempio di legare una particolare parte della grande subunità, inibendo l’uscita di proteine ​​di nuova sintesi. Sfortunatamente, alcune proteine ​​ribosomiali batteriche sono in grado di subire mutazioni e modificazioni per contrastare l’effetto degli antibiotici e quindi causare resistenza, un tema importante nella nostra società.

Per superare questo problema, sono state prese due strade: in primo luogo la progettazione di nuovi tipi di antibiotici e in secondo luogo la ricerca di nuovi bersagli per minare le infezioni batteriche.

Esistono, inoltre, malattie che interessano la composizione dell’intero complesso ribosomiale e le stesse proteine che lo compongono, note come ribosomopatie, le quali comportano un’aumentata vulnerabilità nei confronti della carcinogenesi. Ne sono un esempio l’anemia di Diamond-Blackfan e la sindrome di Shwachman-Diamond.

L’anemia di Diamond-Blackfan è una malattia molto rara del midollo osseo. Le persone affette da questa malattia non riescono a produrre abbastanza globuli rossi che sono necessari per trasportare ossigeno a tutti gli organi del corpo. L’insufficienza del midollo osseo aumenta la probabilità che queste persone sviluppino una serie di altre malattie, tra cui diversi tipi di tumore del sangue come la leucemia mieloide acuta e l’osteosarcoma. Approssimativamente nel 25% dei pazienti con diagnosi di anemia di Diamond-Blackfan sono state identificate diverse mutazioni sul gene che codifica per la proteina 19 della piccola subunità (RPS19). La sindrome di Shwachman-Diamond, è una ribosomopatia, in cui non è un componente del ribosoma ad essere direttamente coinvolto, ma una particolare proteina, nota con la sigla SBDS (Shwachman-Bodian-Diamond Syndrome protein), coinvolta nel processo mediante il quale i ribosomi vengono creati all’interno delle cellule. Come la sindrome di Diamond-Blackfan, la malattia di Shwachman-Diamond colpisce il midollo osseo, ma anche diversi componenti del sistema scheletrico e del pancreas. In particolare in questo caso, il midollo osseo non è in grado di sintetizzare tutti i tipi di globuli bianchi o parte di essi. Di conseguenza, le persone affette da questa condizione sono più esposte a qualsiasi tipo di infezione, che va dalla polmonite, alle infezioni della pelle e dell’apparato uditivo. Non sorprende che questa malattia aumenti la possibilità per queste persone di sviluppare altre gravi condizioni che coinvolgono il sistema sanguigno (leucemia mieloide), il tratto digestivo (insufficienza pancreatica e malnutrizione) e la formazione delle ossa.

L’intenso studio svolto sulle ribosomopatie ha contribuito a scoprire il legame tra la mutazione delle proteine ​​ribosomiali e la deregolazione dell’espressione proteica e la progressione del cancro. Nonostante siano state riscontrate diverse mutazioni nel 10% – 35% dei tipi di tumore, in particolare per la leucemia linfoblastica acuta delle cellule T, il glioblastoma e il cancro al seno, non è ancora stato determinato se le mutazioni delle proteine ​​ribosomiali e la deregolazione dell’espressione proteica siano una causa o un effetto della trasformazione di una cellula da normale a tumorale. È interessante notare che uno dei marcatori iniziali della genesi tumorale, descritto più di 100 anni fa, abbia dimostrato come le cellule tumorali presentino un nucleolo più grande rispetto al normale. Anche se l’aumento delle dimensioni dei nucleoli è collegato a una biogenesi ribosomiale più elevata, non è ancora chiaro se il livello sostenuto di biogenesi del ribosoma sia una causa o una conseguenza della necessità di sostenere elevati livelli di crescita e proliferazione in un contesto oncologico. La deregolazione della sintesi proteica è anche collegata alla transizione epitelio-mesenchimale (EMT). Durante l’EMT, le cellule cancerose perdono il loro fenotipo epiteliale per acquisire una caratteristica mesenchimale che consente loro di invadere i tessuti e migrare meglio.

Nonostante l’importanza dei ribosomi all’interno delle cellule, la ricerca sta ora iniziando a focalizzare la sua attenzione su questo complesso campo della biologia. Ad oggi, si sa poco sul ruolo attuale delle mutazioni dei ribosomi nella progressione dei tumori umani. Puntare sui macchinari ribosomici potrebbe avere il potenziale per aiutare realmente la scoperta e la caratterizzazione di nuove strategie terapeutiche che potrebbero colpire in maniera specifica le cellule tumorali e il microambiente del cancro.

Ed è in questo specifico contesto che il lavoro di ricercatori come Beatrice Malacrida, preziosa amica e collega che ha contribuito alla stesura di questo articolo, diventa fondamentale per il progresso della scienza.