Serotonina: cos’è la molecola del buonumore

La 5-idrossitriptamina (5-HT), o meglio conosciuta come serotonina, è un neurotrasmettitore prodotto da meno di uno su un milione di neuroni nel sistema nervoso centrale. Nonostante questo dato la serotonina ha la capacità di regolare i processi comportamentali del nostro organismo e non solo.

SINTESI DELLA SEROTONINA

Solitamente la serotonina viene prodotta dai neuroni competenti a partire dall’amminoacido L-triptofano (introdotto con l’alimentazione) che viene portato dal sangue fino alle cellule neuronale attraverso trasporto facilitato. Successivamente nei neuroni serotoninergici (competenti alla produzione del neurotrasmettitore) l’L-triptofano sarà trasformato a 5-idrossitriptofano (o 5-HTP) grazie all’enzima  L-triptofano-5-monossigenasi. Il 5-HTP diventerà substrato di un’altro enzima, l’L-amminoacido aromatico decarbossilasi (AADC) per la produzione di serotonina. Quest’ultima poi sarà accumulata in vescicole, in un processo che vede protagonista una proteina di trasporto che accoppia l’afflusso dell’ormone a efflusso di protoni. Al momento opportuno, in risposta ad uno stimolo mediato dal calcio, si avrà l’esocitosi delle vescicole e le cellule rilasceranno il neurotrasmettitore.

LA SEROTONINA ED IL CONTROLLO DEL COMPORTAMENTO

La serotonina controlla la stragrande maggioranza dei processi comportamentali dell’uomo. Ciò è consentito dal fatto che i neuroni che producono il 5-HT, attraverso una rete di connessioni, riescono a raggiungere diverse regioni del SNC, tra cui la regione corticale, limbica, mesencefalica e del cervello posteriore. Infatti, in tutte queste regioni, sono presenti neuroni che esprimono più recettori per la serotonina. I processi comportamentali modulati dalla serotonina comprendono:

• umore
• percezione
• ricompensa
• rabbia
• aggressività
• appetito
• memoria
• sessualità
• attenzione

E’ importante sottolineare che non è solo il neurotrasmettitore in sé che modula i diversi processi, ma anche i suoi diversi tipi di recettori  (anche se manca ancora una mappa precisa dei circuiti neurali responsabili). Per fare un esempio, l’ansia viene regolata principalmente grazie a due recettori, 5-HT_1A e 5-HT_2C, di cui quest’ultimo modula i processi comportamentali della “ricompensa” nella locomozione e nell’appetito.

Serotonina e depressione

Il disturbo depressivo maggiore (o più semplicemente depressione) è una patologia psichiatrica assolutamente da non sottovalutare. L’organizzazione mondiale della sanità stima che, entro il 2020, la depressione sarà la seconda causa più diffusa di disabilità indotta da malattia. Inoltre, pillola statistica, i farmaci antidepressivi sono la terza classe di farmaci più venduta al mondo. Uno degli aspetti più interessanti della serotonina dal punto di vista clinico farmacologico è sicuramente il nesso funzionale con la depressione. Fin dalla metà del 1900 è stato visto che ridotti livelli di 5-TH (in congiunta a riduzione di noradrenalina) poteva causare peggioramenti dell’umore e nel peggiore dei casi a depressione. Per questo motivo, una strategia per contrastare la depressione, può essere quello di aumentare la concentrazione di serotonina a livello sinaptico.

In origine i primi farmaci utilizzati sono stati i così detti antidepressivi triciclici, come Amitriptilina, clomipramina e imipramina che inibiscono anche il recupero della noradrenalina. Nonostante questi farmaci si fossero rivelati molto efficaci nel trattamento della depressione, i numerosissimi effetti collaterali ne hanno limitato l’uso. Tra questi:

• riduzione della motilità
• debolezza muscolare
• secchezza della fauci
• sonnolenza
• ipotensione
• aumento della sudorazione
• tachicardia
• disfunzione rettile
• aumento della latenza eiaculatoria
• ritenzione urinaria
• alterazione del peso
• sonnolenza

I SSRI e le nuove prospettive

Attualmente i farmaci più utilizzati sono i SSRI, ovvero inibitori selettivi del reuptake della serotonina. Il loro largo utilizzo deriva dalla loro sicurezza, migliore tollerabilità e dall’assenza di gravi effetti collaterali. Questi inibitori bersagliano il trasportatore del 5-HT, che in condizioni normali raccoglie la serotonina che staziona nello spazio sinaptico nel neurone presinaptico. Questo meccanismo è assolutamente fisiologico, in quanto la serotonina viene riciclata per esser poi nuovamente secreta attraverso il prossimo impulso nervoso. Allo stesso tempo però ciò si può tradurre in un breve tempo di stazionamento della serotonina nello spazio sinaptico quindi, una strategia per aumentarne il tempo e quindi l’attività sinaptica è proprio quello di inibire il trasportatore della serotonina.

Nonostante nuove scoperte sempre più dettagliate di questo sistema, non sono stati trovati farmaci che funzionassero meglio. Un primo tentativo è stato quello di utilizzare agonisti del recettore post-sinaptico per la serotonina (5-HT_1A ) ma non ha mostrato una buona efficacia. Idealmente bersagliare uno specifico recettore dovrebbe essere la soluzione migliore, in modo tale da minimizzare gli effetti collaterali e svincolarsi da altri meccanismi che regolano la serotonina a livello sinaptico. Oltre al “target ben definito” l’altro miglioramento da raggiungere è la rapidità dell’effetto terapeutico. I farmaci attualmente utilizzati infatti sono caratterizzati da ritardo dell’azione clinica, che porta a terapie e trattamenti che si dilungano abbondantemente nel tempo.

L’Ecstasy

Tra droga d’abuso e farmaco molto spesso esiste una “linea sottile”. In questo caso il 3,4-metilenediossimetanfetamina, meglio conosciuto come MDMA o Ecstasy, agisce proprio sulle sinapsi dei neuroni serotoninergici, provocando numerosi effetti “positivi” tra cui:

• euforia
• eccitazione
• maggiore socievolezza
• miglioramento dell’umore

ma anche negativi, come nausea, mal di testa, tachicardia, bruxismo e un repentino abbassamento dell’umore nei giorni successivi all’utilizzo. Questa serie di effetti provocati dall’ecstasy derivano dalla sua attività inibitoria nei confronti del riassorbimento presinaptico di serotonina e noradrenalina, meccanismo simile ad alcuni farmaci contro la depressione visti precedentemente. Inoltre, come effetto aggiuntivo, sembra essere in grado di stimolare anche il rilascio di ossitocina, aumentando la sensazione di piacere.

Nei consumatori abituali di Ecstasy, lo stesso abuso porta allo sviluppo di tolleranza, depressione e deficit cognitivi della memoria. In pratica, a furia di aumentare la concentrazione di serotonina nello spazio sinaptico, la porzione postsinaptica è diventata “insensibile” al neurotrasmettitore stesso. Ciò quindi, non solo porta il consumatore a non percepire più gli effetti della droga ma anzi, si andranno a creare le condizioni di un vero e proprio disturbo depressivo. Inoltre, nei casi peggiori, il sovradosaggio di MDMA può causare effetti avversi a livello epatico, renale, immunitario e del sistema cardiovascolare (per esempio coagulazione intravasale disseminata che determina la formazione sistemica di trombi) che possono peggiorare le condizioni del paziente fino al decesso.

NON SOLO COMPORTAMENTO: I DIVERSI RUOLI DELLA SEROTONINA

Negli ultimi anni, grazie al progredire della ricerca e allo studio dei recettori (ne sono stati trovati una quindicina), si è scoperto che il 5-HT ha un ruolo di regolazione in diversi sistemi del nostro organismo. Sono stati trovati infatti recettori della serotonina in cellule del sistema cardiovascolare,  respiratorio, urogenitale e gastrointestinale. Per studiare le differenti funzioni di questi recettori sono spesso stati usati topi knockout (mutanti per il gene che codifica la proteina che vogliamo studiare, in questo caso il recettore). In più, oltre ad aver ricavato informazioni “di base” su questi recettori, si è anche compresa la natura dei diversi effetti collaterali ai danni di differenti apparati che potevano causare i farmaci serotoninergici.

Nel sistema cardiocircolatorio e nella respirazione

La serotonina svolge diversi compiti nella biologia vascolare, che vanno dal controllo della pressione sanguigna all’omeostasi e al funzionamento delle piastrine. A seconda del recettore specifico che la 5-TH attiva si può indurre sia vasodilatazione che vasocostrizione. Ad esempio, in condizioni normali le piastrine, attraverso una proteina di trasporto, inglobano la serotonina in circolo, accumulandola in dei granuli. Durante l’attivazione delle piastrine, nel processo di coagulazione, la serotonina viene liberata, stimolando l’aggregazione delle piastrine e la vasocostrizione dei vasi vicini. infatti, diversi studi hanno dimostrato che deficit della proteina di trasporto per la serotonina nelle piastrine si traducono in processi di coagulazione molto più lenti del normale. Infine è stato trovato in diversi casi una relazione di causa-effetto tra diversi recettori per la serotonina e alcune patologie del cuore, tra cui la valvulopatia cardiaca, fibrillazione atriale e angina vasospastica.

A livello del sistema respiratorio la serotonina gioca in diversi ruoli fondamentali:

• Regolazione dei centri di controllo respiratori del tronco encefalico
• Rimodellamento dell’arteria polmonare
• Regolazione dell’attività ritmica dei neuroni respiratori nel complesso pre-Boetzinger del tronco encefalico

Tra sistema endocrino e metabolismo

Per quanto riguarda l’attività della serotonina sul sistema endocrino e sul metabolismo in generale abbiamo un importante ruolo nella regolazione del bilancio energetico (agendo sull’omeostasi del glucosio) e nel controllo della temperatura corporea. Un  altro ruolo del 5-TH, più “curioso” rispetto a quelli visti precedentemente, è sicuramente quello di stimolante della rigenerazione e sviluppo di altri organi endocrini. La serotonina infatti può essere sintetizzata nella ghiandola mammaria e, con effetti di tipo autocrino- paracrino, ne induce lo sviluppo, mentre in età adulta regola il rilascio del latte. Infine, nel fegato, le piastrine in risposta a diminuzioni del volume dell’organo, liberano la serotonina per stimolare la rigenerazione dell’organo.

Nel sistema  gastrointestinale

I processi digestivi possono essere regolati del 5-TH a più livelli; basti pensare che il 95% della serotonina totale del corpo viene rilasciata nell’intestino dalle cellule enterocromaffini, cellule epiteliali endocrine dell’intestino. Ancor prima dell’intestino però il 5-HT agisce già a livello del gusto. L’attivazione delle cellule delle papille gustative infatti, induce il rilascio di serotonina sui nervi sensoriali afferenti (in parole povere, che controllano il gusto) trasmettendo le informazioni fino al sistema nervoso centrale. Successivamente, seguendo il suo processo digestivo, il cibo percorrerà il tratto gastrointestinale grazie alla peristalsi. Inoltre, ai fini della digestione, saranno secreti numerosi enzimi per degradare le grandi molecole presenti. Sia la peristalsi che la secrezione prodotta degli organi dell’apparato gastrointestinale sono modulati dalla serotonina.

Nel sistema urogenitale

Anche in questo caso la serotonina svolge una diversa varietà di compiti nelle regolazione della funzione uro-genitale a livello del sistema nervoso centrale. Un ruolo molto importante è sicuramente quello dell’aumento della latenza eiaculatoria e quindi il “ritardo” dell’orgasmo attraverso il legame con uno specifico recettore (5-HT_2C). In modo simile, è anche in grado di regolare la minzione (espulsione dell’urina), promuovendola o impedendola a seconda del recettore che si vada ad attivare. Nelle donne in gravidanza la serotonina assume ancor più importanza a livello clinico: livelli  alti di 5-HT  nel sangue sono predittivi di una possibile preeclampsia, patologia che colpisce le donne gravide e caratterizzata da proteinuria e ipertensione. Infine, ulteriori ruoli della serotonina sono la stimolazione delle contrazioni uterine all’estremità cervicale dell’utero (importante per il trasporto degli spermatozoi) e l’induzione di collagenasi uterina dopo il parto, favorendo l’involuzione uterina.