Malattie genetiche: cosa comportano e quali sono

CONOSCERE IL DNA PER COMPRENDERE IL CONCETTO DI MUTAZIONE

Le malattie genetiche sono patologie dettate da alterazioni genomiche di natura più o meno estesa. Si tratta di mutazioni a livello del DNA nucleare o mitocondriale che possono interessare regioni particolarmente grandi, come parti di cromosomi o cromosomi interi, o risultare più fini in qualità di alterazioni della sequenza di basi che definiscono il genoma. Data la rarità che le caratterizza, in realtà le patologie derivanti da mutazioni cromosomiche e geniche costituiscono una limitata parte di queste: molte mutazioni, infatti, possono risultare silenti e non essere responsabili dell’insorgenza di alcun tipo di malattia. Per comprendere al meglio la natura di origine di queste patologie è necessario conoscere almeno a grandi linee la struttura del genoma eucariotico nella sua forma e distribuzione all’interno della cellula. In una cellula eucariota, il DNA si divide in nucleare e mitocondriale. La differenza sostanziale sta nel fatto che il DNA mitocondriale, che si trova quindi nella matrice del mitocondrio, è presente in forma multipla per un totale di copie che giungono anche al centinaio. Comprende essenzialmente geni utili alla produzione di enzimi funzionali al corretto svolgimento delle mansioni mitocondriali: lo svolgimento della respirazione cellulare a livello del ciclo di Krebs, della catena di trasporto degli elettroni e della fosforilazione ossidativa, ma anche la beta-ossidazione degli acidi grassi e la produzione di ormoni steroidei in collaborazione con il reticolo endoplasmatico. In realtà sappiamo che i mitocondri sono anche fondamentali per la corretta regolazione dell’apoptosi e per altre svariate funzioni. Alcune delle proteine utili al mitocondrio possono essere prodotte dal genoma nucleare, che si trova nel nucleolo, una regione interna all’involucro nucleare e che stabilizza il genoma legandolo alla lamina. Altra fondamentale differenza sta nel fatto che se il genoma nucleare è composto per la maggior parte da sequenze non codificanti regolatrici, il genoma mitocondriale è composto per circa il 93% da sequenze codificanti altamente conservate.

MALATTIE GENETICHE: QUALI SONO LE CAUSE

Consideriamo la struttura a singola copia del genoma nucleare: il DNA si presenta come un polimero di deossiribonucleotidi che definiscono la sequenza genica specifica per il singolo individuo. La sequenza di basi azotate, sulla base del codice genetico che sappiamo essere pressochè universale e organizzato in triplette, definisce la qualità e quantità proteica dell’organismo.

Mutazioni geniche

Mutazioni a livello della sequenza genica sono dette mutazioni geniche. Queste in genere sono puntiformi e si dividono in:

• mutazioni non-senso: se la sostituzione della base implica la trasformazione di un codone per un amminoacido in un codone di stop;
• mutazioni missenso: se la sostituzione della base porta alla variazione della sequenza amminoacidica della proteina interessata;
• mutazioni silenti: se la sostituzione di una base non determina variazione della sequenza amminoacidica della proteina. Questo può accadere grazie alla ridondanza del nostro codice genetico che essendo degenerato prevede che differenti codoni possano codificare per lo stesso amminoacido;
• inserzioni e delezioni in frame: non variano la lettura della sequenza di DNA ma causano inserimento o eliminazione di amminoacidi nella proteina;
• mutazioni frame-shift: alterano la sequenza di lettura della proteina.

Mutazioni cromosomiche

Le mutazioni cromosomiche, al contrario di quelle geniche, interessano porzioni più grandi di genoma, possono riguardare più la struttura o il numero di cromosomi e consistono in:

• delezioni;
• duplicazioni;
• inversioni;
• alterazioni nel numero di cromosomi o alterazioni nel numero di copie cromosomiche;
• traslocazioni;
• cromosomi ad anello.

Malattie genetiche: generalità

Le malattie genetiche possono colpire il genoma delle cellule somatiche così come quello delle cellule germinali: nel caso in cui colpiscano le cellule della linea germinale, essendo queste responsabili del processo di riproduzione in qualità di gameti maschili e femminili, le malattie genetiche possono essere ereditarie. Inoltre, il tipo di eredità varia in base al tipo di cromosoma che porta la mutazione. A questo proposito, le malattie genetiche si dividono in base al tipo di eredità che le caratterizza, che può essere:

• autosomica dominante;
• autosomica recessiva;
• X-linked dominante;
• X-linked recessiva;
• Y-linked;
• mitocondriale.

Alcune patologie genetiche sono predestinate a manifestarsi fin dalle prime settimane di vita neonatale, altre si presentano in età adolescenziale e altre ancora in età adulta. Spesso accade che possano aggravarsi con l’età. Inoltre, non tutti i soggetti presentano una stessa risposta all’insorgere di una mutazione che è causa di una patologia: a seconda dell’espressione del gene colpito dalla mutazione dannosa e della penetranza che caratterizza il fenotipo corrispondente, due individui diversi colpiti dalla stessa mutazione possono presentare una malattia genetica espressa in sintomi più o meno gravi. A questo proposito, l’epigenetica spiega come anche l’influenza di fattori legati all’ambiente in cui una persona cresce e vive possono dettare una diversa sensibilità a condizioni geniche particolari.

Analisi delle anomalie genomiche

Il corredo cromosomico di un paziente può essere analizzato per osservare se i cromosomi presentano anomalie per quello che è il loro numero o la loro struttura. Queste tecniche analitiche si compiono su campioni di sangue e dimostrano l’eventuale presenza di mutazione genomica che quindi può essere responsabile di una specifica patologia. Le analisi possono essere condotte sull’individuo adulto ma anche a livello fetale. Nel primo caso, in particolare, l’analisi è svolta sul sangue, nel secondo caso si prelevano cellule tramite le procedure di amniocentesi o attraverso il prelievo dei villi coriali. In realtà, negli ultimi anni, sono nate tecniche che permettono l’analisi genomica del feto sulla base di un prelievo di sangue della gestante: questo, infatti, presenta minime concentrazioni di DNA del feto. Questo esame è detto NIPS, noninvasive prenatal screening e consente di comprendere quello che potrebbe essere un maggiore rischio di trisomia 21, trisomia 13 o trisomia 18 ma non possiede ancora alcun valore diagnostico: in caso questa maggiore probabilità di trisomia sia riscontrata, si consigliano ulteriori esami perché la patologia possa essere accertata.

MALATTIE GENETICHE: QUALI SONO?

Le malattie genetiche possono presentare frequenze di comparsa più o meno alte fra la popolazione: alcune sono molto comuni, altre meno, altre ancora presentano frequenze diverse in base alla zona del mondo in cui compaiono. Come le stesse mutazioni da cui originano, le patologie genetiche sono differenti in base al tipo di danno subito dal DNA.

Un esempio di mutazione puntiforme patologica: l’anemia falciforme

L’anemia drepanocitica, o anemia falciforme, è una delle malattie genetiche dettate da mutazioni puntiformi. Si tratta di una patologia a eredità autosomica recessiva legata a una mutazione portata dal cromosoma 11. La mutazione responsabile della malattia comporta la sostituzione di un glutammato con una valina nella catena amminoacidica dell’emoglobina, a causa di una sostituzione di base che ha mutato la sequenza genica e quindi la tripletta specifica. Trattandosi di una malattia recessiva, a meno che entrambe le copie alleliche non siano mutate, il soggetto eterozigote può godere di buona salute. Gli eterozigoti, infatti, producono meno del 50% di emoglobina anomala e sono poco sintomatici o addirittura possono non mostrare alcun sintomo. Questa patologia prende il nome di anemia falciforme per il fatto che i globuli rossi, in presenza di proteina mutata, assumono una forma a mezzaluna, simile a quella di una falce, a causa della precipitazione dell’emoglobina al loro interno. La forma più comune di emoglobina patologica tipica dell’anemia drepanocitica è la HbS, da ”sickle” che in inglese significa ”falce”. Da un punto di vista patogenetico, quindi, l’anemia falciforme è classificata fra le anemie da difetto di sintesi dell’emoglobina, anche se è in parte determinata dall’emolisi splenica tramite la quale l’organismo, riconoscendo la presenza di globuli rossi deformi e inefficenti, tende a distruggerli presso la milza. A questo proposito è stato dimostrato che, seppur interessati da deficit nel trasporto dell’ossigeno, i soggetti colpiti da questa mutazione presentano una più alta resistenza al Plasmodium della malaria: questo, infatti, si annida negli eritrociti allo stadio larvale e si riproduce portando alla lisi la cellula e infettando l’intero organismo. Una autodistruzione dei globuli rossi, quindi, non farebbe altro che contrastare l’infezione del protozoo. Certo è che di un beneficio simile godano più gli eterozigoti poichè i soggetti omozigoti dovranno lottare per sempre contro la grave forma di anemia che il loro organismo manifesta.

Malattie genetiche causate da variazioni nel numero di cromosomi

Le malattie causate da variazioni nel numero di cromosomi comprendono diversi stati di patologia:

• l’aploidia comporta la presenza di un solo assetto cromosomico (n e non 2n) ed è letale già allo stadio fetale;
• le poliploidie più comuni sono la triploidia e la tetraploidia. La triploidia può essere causata da errori durante la meiosi I con la produzione di gameti diploidi, errori alla fecondazione, con la fecondazione da parte di due gameti maschili detta dispermia, o errori durante la prima divisione mitotica dell’embrione. La tetraploidia è causata da una mancata citodieresi dopo la prima divisione mitotica. Mentre i casi di triploidia contano 1 nato vivo su 10000, seppur con mortalità nel primo mese vicina al 100%, la tetraploidia ha una frequenza di nati vivi molto inferiore;
• l’aneuploidia consiste in una variazione del numero di cromosomi che compongono il corredo. Le cause sono molto varie. Fra le sue forme più comuni e studiate compaiono la trisomia 21, la trisomia 13, la trisomia 18, la monosomia X, la trisomia XXY e la trisomia XYY;
• il mosaicismo si definisce come la presenza di due o più popolazioni cellulari con diverso genotipo nello stesso individuo. Le cause sono legate a non-disgiunzione mitotica dopo le prime divisioni cellulari o a lag anafasico mitotico, con perdita di un cromosoma durante la mitosi per non attaccamento di un cromatide fratello al fuso mitotico. Si caratterizza per la presenza di sintomi tipici di una malattia ma con intensità ridotta o localizzata solo in alcuni tessuti.

Malattie genetiche causate da variazioni strutturali

Le malattie genetiche causate da variazioni strutturali nella struttura dei cromosomi sono altrettanto numerose e complesse. Fra gli esempi più comuni di delezione, ad esempio, troviamo la sindrome cri-du-chat, che porta questo nome bizzarro perchè i pazienti che ne sono affetti lamentano un pianto che assomiglia al miagolio di un gatto. Ha una frequenza di 1 su 20000-50000 ed è provocata da una delezione sul cromosoma 5. Altri esempi di malattie genetiche causate da delezioni comprendono il tumore di Wilms, causato da una delezione sul cromosoma 11, il retinoblastoma, che porta la delezione sul cromosoma 13, e la sindrome di Prader-Willi, con la delezione sul cromosoma 15. Per quanto riguarda le duplicazioni, queste in genere sono meno patologiche delle delezioni. Alcune forme della malattia di Charcot-Marie-Tooth di tipo 1A sono causate da duplicazioni sul cromosoma 17. Questa patologia riguarda principalmente l’apparato neuromuscolare ed è caratterizzata dall’indebolimento progressivo e dall’atrofia dei muscoli di gambe e braccia. Nel caso si abbia una inversione, non necessariamente si manifesterà la patologia, poichè la quantità genica è rimasta invariata. Ciò nonostante, se l’inversione ha causato la rottura di un gene particolarmente importante, l’alterazione cromosomica può tradursi in malattia genetica. I cromosomi ad anello sono presenti come riarrangiamenti genomici in molti tumori. La sindrome da anello del cromosoma 14, ad esempio, porta ad avere attacchi epilettici, ritardo mentale, anormalità facciali, ipotonia, disordini del comportamento. Altri cromosomi ad anello che danno patologie sono il 13 e il 15. Allo stesso modo le traslocazioni possono ritrovarsi in molti tumori. Inoltre, possono essere responsabili di una forma della sindrome di Down, che in questo caso non sarà dettata dall’eredità materna.

Diploidia e disomia uniparentale

Altri due casi, un po’ a sè stanti, riguardano gli eventi di disomia e diploidia uniparentale. Queste due condizioni non si distinguono analizzando il cariotipo, che è apparentemente normale. In caso di diploidia uniparentale entrambi i genomi derivano da un solo genitore. Spesso, se il cariotipo è esclusivamente paterno si sviluppano moli idatiformi, e quindi gravidanze anomale in cui l’uovo fecondato non vitale si annida nell’utero, può trasformarsi in coriocarcinoma. Se è esclusivamente materno, nella maggior parte dei casi si sviluppa un teratoma ovarico. In caso di disomia uniparentale, invece, due singoli cromosomi omologhi derivano da uno stesso genitore. Si parla di isodisomia se i due omologhi sono identici.