Sindrome di Proteo: quando l’organismo perde il controllo

Siamo nel 1862. Joseph Merrick nasce apparentemente in salute da una coppia di genitori sani. Dall’età di due anni, però, inizia a sviluppare delle deformazioni a livello della pelle e delle ossa; il cranio si espande, il braccio destro ed una gamba sono asimmetrici. Diviene famoso nella società britannica come “the elephant man”, “l’uomo elefante”. Su di lui vengono scritti molti articoli, due libri e la sua storia viene rappresentata a teatro e in un celebre film di David Lynch. Joseph Merrick è indubbiamente la persona più famosa affetta da sindrome di Proteo.

La sindrome di Proteo è una malattia genetica molto rara, caratterizzata dalla crescita incontrollata e asimmetrica di diversi tessuti e organi interni (pelle, scheletro, vasi sanguigni, tessuto adiposo, cervello…). Può colpire virtualmente qualsiasi parte del corpo e le sue manifestazioni possono variare moltissimo tra un paziente e l’altro. È proprio a questa caratteristica che deve il proprio nome: Proteo era infatti il dio marino della mitologia greca in grado di mutare a piacimento il proprio aspetto fisico.

Cosa causa la sindrome di Proteo

La sindrome di Proteo fa parte delle malattie genetiche ma non è una condizione ereditaria, cioè non può essere trasmessa dai genitori ai figli. È causata invece da una mutazione del DNA acquisita di punto in bianco, in modo del tutto casuale, nel corso dello sviluppo embrionale. Ad essere colpito è il gene AKT1, in cui la mutazione di una sola base di DNA (c.49G>A) si traduce nel deleterio cambiamento di un singolo aminoacido nella proteina prodotta (p.Glu17Lys). Il gene AKT1 codifica una proteina che fa da controllore per i processi di crescita, divisione e morte delle cellule; in presenza della mutazione, questa regolazione viene persa, con la conseguente crescita incontrollata delle cellule e quindi dei diversi tessuti interessati.

Ma perché solo alcune parti del corpo crescono in modo incontrollato? La risposta risiede nel mosaicismo genetico. Gli individui con sindrome di Proteo sono a tutti gli effetti dei mosaici di cellule geneticamente diverse: alcune sono colpite dalla mutazione del gene AKT1, mentre altre sono “sane”, prive della mutazione. Solamente i tessuti costituiti da cellule con la mutazione crescono in modo incontrollato; inoltre, la gravità complessiva della malattia è determinata da quante sono in totale nell’organismo le cellule “malate” rispetto a quelle sane. Si è ipotizzato che se questa mutazione fosse acquisita nell’ovulo o nello spermatozoo risulterebbe letale già nei primi stadi di sviluppo embrionale dopo la fecondazione. La sindrome di Proteo è estremamente rara; si stima che ne sia affetto meno di un individuo su un milione. Al momento nel mondo sono noti poco più di 100 casi, ma probabilmente ve ne sono altri che non sono stati diagnosticati.

Sintomi e diagnosi

La sindrome di Proteo è particolarmente subdola perché inizia a dare i primi segni e sintomi generalmente tra i 6 e i 18 mesi di vita del paziente; da quel momento le condizioni peggiorano sempre di più nel corso del tempo. Le manifestazioni variano molto da un paziente all’altro, tuttavia ci sono alcune caratteristiche tipiche, tra cui:

• escrescenze della pelle, come i nevi cerebriformi del tessuto connettivo;
• crescita sproporzionata ed asimmetrica di alcune parti dello scheletro, come ad esempio le ossa di braccia o gambe;
• sviluppo eccessivo del tessuto adiposo in alcune aree e formazione di lipomi;
• malformazioni a livello dei vasi sanguigni o linfatici;
• tumori benigni;
• un fenotipo facciale caratterizzato da viso allungato, ponte nasale basso, narici larghe e bocca aperta a riposo, spesso associato a disabilità intellettiva.

Le complicazioni che si possono sviluppare sul lungo termine sono innanzitutto legate alle malformazioni ossee, che possono portare a deformità, lussazioni e scoliosi. Inoltre, le anomalie dei vasi sanguigni sono talvolta associate a trombosi venosa profonda, da cui a sua volta può derivare embolia polmonare. È questa la principale causa di morte prematura per i pazienti con sindrome di Proteo. Infine, non va sottovalutato l’impatto psicologico di questa condizione. I genitori dei pazienti hanno spesso riportato di sentirsi isolati a causa della rarità di questa malattia e dello stigma sociale a cui i figli sono sottoposti a causa del loro aspetto progressivamente sfigurato.

La diagnosi di sindrome di Proteo è normalmente complessa e possibile solo in centri specializzati. Devono essere rispettati alcuni criteri diagnostici generali stabiliti dalla comunità medica, che permettono di distinguere questa malattia da altre caratterizzate da crescita eccessiva. La diagnosi deve essere inoltre confermata dall’identificazione della mutazione del gene AKT1 nei tessuti affetti. Per questa analisi è necessario prelevare una porzione dei tessuti anomali (ad esempio una biopsia della cute); non è purtroppo sufficiente un’analisi del sangue, perché nelle cellule del sangue la mutazione è generalmente assente.

Terapia della sindrome di Proteo

La sindrome di Proteo, a causa della sua natura sporadica, non è prevenibile. Questa malattia inoltre non può essere curata, ma ci sono diverse terapie mirate ad alleviare la natura dei sintomi e a limitare il più possibile le loro complicazioni. Essendo una malattia così multiforme, è necessario un approccio multidisciplinare che coinvolga un team di specialisti, che comprende dermatologi, cardiologi, ortopedici e fisioterapisti. I pazienti sono normalmente sottoposti ad interventi chirurgici mirati a correggere l’eccessiva crescita ossea e le sue conseguenze (es. scoliosi); questi sono associati a fisioterapia riabilitativa e all’eventuale utilizzo di plantari o protesi. Quando necessario, si mette poi in atto un piano farmacologico per prevenire la trombosi venosa profonda. È fondamentale, infine, il supporto psicologico di figure professionali ma anche dei gruppi di famiglie dei pazienti.

Le sperimentazioni per migliorare la prognosi di questa terribile malattia però non si fermano. Proprio quest’anno sono stati pubblicati i risultati di uno studio pilota su sei pazienti con sindrome di Proteo. Si è ipotizzato che i pazienti, soprattutto bambini, potessero beneficiare del trattamento con Miransertib, un inibitore di AKT1 normalmente utilizzato in pazienti oncologici adulti. Questo studio ha individuato una dose di farmaco ben tollerata ed in grado di ridurre le escrescenze del tessuto connettivo e diminuire il dolore. Questo risultato è considerato il punto di partenza per futuri studi clinici più estesi, che mirano a migliorare il più possibile la qualità della vita dei pazienti affetti da sindrome di Proteo.