Sindrome di Cushing e la testa di pomodoro

LA SINDROME DI CUSHING: COS’É?

La sindrome di Cushing è una malattia causata da un ipersecrezione di cortisolo. Spesso si usano i nomi malattia di Cushing e sindrome di Cushing come se fossero intercambiabili, in realtà la malattia di Cushing è un’ ipersecrezione di ormone adrenocorticotropo (ACTH) da un tumore ipofisario mentre per sindrome di Cushing si intendono le altre innumerevoli cause che provocano una produzione eccessiva di cortisolo. La sindrome prende il nome da Harvey Williams Cushing, uno dei più grandi neurochirurghi che la storia della medicina abbia mai avuto: riuscì ad operare tumori al cervello fino a quel tempo inoperabili grazie alla sua invenzione dell’elettrobisturi e scoprì un riflesso intracranico che ancora oggi mantiene il suo nome. Nel 1932 H. Cushing scrisse un articolo, poi pubblicato sul bollettino del John Hopkins Hospital, in cui trovò nell’ipofisi post-mortem dei suoi pazienti il cosiddetto “basofilismo pituitario“. Quindi per capire bene cosa aveva visto al microscopio il nostro amato neurochirurgico bisognerà spiegare l’anatomia dell’ipofisi e del surrene e successivamente capirne il  loro funzionamento.

CENNI DI ANATOMIA DELL’ IPOFISI E DEL SURRENE

L’ipotalamo e l’ipofisi sono strutture nervose che si trovano alla base dell’encefalo, in particolare l’ipofisi poggia sulla sella turcica che si trova posteriormente alle coane nasali. Viene chiamata anche ghiandola pituitaria (che secerne pituita cioè muco) perché i tumori a questo livello provocano per l’appunto rinorrea o meglio escrezione di muco. L’ipotalamo produce molecole che stimoleranno l’ipofisi a secernerne pre-ormoni che stimoleranno le ghiandole diffuse in tutte il corpo a secernere ormoni veri e propri che agiranno poi sui loro tessuti bersaglio. La domanda che ci sorge spontanea è il motivo per cui l’evoluzione ha voluto che ci fossero tutte queste stazioni intermedie ma la risposta è presto data: se ci sono più fermate ci potranno essere più controlli e dunque una regolazione molto fine, infatti tutti gli ormoni nel nostro corpo non superano mai i nanomoli per litro. Il cortisolo è prodotto dalla ghiandola surrenale (cioè sopra il rene) sotto l’egido controllo dell’ACTH prodotto dalle cellule che assumono la colorazione basofila (guarda caso!) proprio come H. Cushing aveva descritto. L’ACTH o ormone adrenocorticotropo è in perfetto equilibrio con il cortisolo perché un aumento di quest’ultimo diminuisce per feedback negativo la secrezione dell’ACTH stesso. Se si formerà un tumore ACTH ipersecernente , essendo un tumore e quindi con crescita incontrollata non sarà regolato da un feedback negativo quindi inizierà a produrre elevate quantità di cortisolo che scompaginerà l’equilibrio del nostro organismo.

Principi di fisiologia

Il cortisolo è l’ormone catabolico per eccellenza che si contrappone all’insulina, il vero ormone anabolico. Venne in soccorso alla specie umana per superare i rigidi inverni privi di indumenti adatti e sopravvivere allo stress che l’ambiente presentava come la mancanza di cibo per lunghi periodi o un importante trauma fisico. Le sue funzioni quindi saranno di reperire le scorte di energie stipate sotto forma di tessuto adiposo e proteine ma il catabolismo produrrà anche calore che aumenterà la temperatura del corpo e allo stesso vasocostringerà per non disperdere il calore all’esterno e aumenterà la gittata cardiaca per donare maggiori nutrienti alle cellule. Il corpo sotto stress non vorrà ovviamente perdere nemmeno le scorte vitali di acqua quindi cercherà di trattenere soluti che richiameranno acqua per osmosi. Viene secreto la mattina alle 8 e a causa delle sue interazioni con il sistema cardiovascolare viene associato all’elevata incidenza di infarti del miocardio nelle prime ore del mattino.

Presentazione clinica

Il padre della moderna anatomia patologica Rudolf Virchow diceva che “la patologia non è null’altro che la fisiologia più certi ostacoli ai processi vitali” quindi la sindrome di Cushing o meglio l‘ipersecrezione di cortisolo eleverà i suoi effetti fisiologici all’ennesima potenza.
H. Cushing definiva questi pazienti come uomini e donne con “testa come un pomodoro su di un corpo come una patata, che ha quattro fiammiferi al posto degli arti ». La fisiopatologia descrive bene i segni e sintomi della sindrome di Cushing: la distruzione di proteine e tessuto adiposo per produrre glucosio porterà in primis a iperglicemia seguita da un ipertrigliceridemia che causerà diabete di tipo 2, in secundis insieme alla distruzione ossea porterà ad ipotrofia muscolare a livello di braccia e gambe che sembreranno fiammiferi e il grasso perché non verrà utilizzato (non si è veramente sotto stress ) si depositerà a livello dell’addome della faccia che sembreranno rispettivamente una patata e un pomodoro. In realtà oltre all’accumulo di grasso nell’addome l’ipotrofia dei muscoli addominali non riuscirà a contere i visceri che si dislocheranno per forza di gravità (addome pendulo) e nel gergo medico la facies viene detta “lunare” o “a luna piena” con il patognomonico gibbo bufalino sul dorso superiore. Anche il suo carattere viene detto lunatico perché il cortisolo agisce a livello centrale alterando i normali ritmi sonno veglia e il tumore accrescendosi a dismisura farà soccombere le altre cellule ipofisarie che producono altri ormoni : i pazienti soffriranno di ipotiroidismo, di amenorrea e di assenza di libido, dispareunia e impotenza sessuale. A livello renale ci sarà riassorbimento di sali e per riassorbimento osseo, che causa fratture, ci sarà ipercalcemia che una volta precipitato in sali si depositerà nel filtro renale. Quest’ultimo diminuirà la filtrazione e unita alla maggiore volemia, alla maggiore vasocostrizione e all’ aumentata contrazione cardiaca porterà ad ipertensione arteriosa sistemica severa.

Effetti sul sistema immunitario

Infine ma non di minore importanza bisogna segnalare gli effetti sul sistema immunitario. Il cortisolo agisce a livello nucleare dei globuli bianchi bloccando la diapedesi ( cioè la diffusione nei tessuti infiammati) e la loro attività microbicidica. Questi effetti microscopici si manifesteranno nel paziente sotto forma di leucopenia all’esame emocromocitometrico con aumento relativo dei neutrofili perché non possono uscire nei tessuti e rimangono nel torrente ematico. Tutto ciò causerà un aumento incontrollato delle infezioni che saranno favorite anche dall’assottigliamento  della barriera cutanea (striae rubrae) perchè anche la cute è fatta di proteine da metabolizzare in glucosio. Molto spesso la sindrome di Cushing ha come causa principale l’assunzione di farmaci steroidei usati per diminuire la risposta immunitaria ad esempio come nella bronchite cronica: il cortisone, analogo del cortisolo sanguigno, diminuirà la risposta infiammatoria cronica e permetterà una migliore ventilazione ma aumenterà a sua volta la probabilità di infezioni opportunistiche che potranno riacutizzare la bronchite stessa. Perciò è bene fare un uso consapevole e sotto il controllo del proprio medico, seguendo le prescrizioni e cercando di non interrompere di propria volontà la cura perchè si può sfociare in quella che viene detta “crisi addisoniana”, cioè, uno shock cardiocircolatorio.

LA DIAGNOSI

Molto spesso le forme di sindromi di Cushing non hanno le classiche manifestazioni da manuale ma il medico dovrà insospettirsi per esempio in un ragazzo di 25 anni con osteoporosi, diabete mellito tipo 2 o ipertensione arteriosa cioè segni clinici tipici di un paziente francamente geriatrico. Il medico prescriverà analisi laboratoriali come la misurazione dei 17-cheto acidi cioè il prodotto di degradazione del cortisolo che sarà escreto nelle urine e della cortisolemia possibilmente alle 8 di mattina, orario in cui c’è il picco ematico. Se il paziente risulterà negativo o si vorrà accertare la causa il medico rimane ancora allora proverà a elicitare questa forma latente di sindrome di Cushing attraverso i cosidetti test dinamici cioè sotto somministrazione di farmaci che altereranno il normale feedback ipofisi-surrenale. Si somministreranno quantità crescenti di cortisolo che bloccheranno la produzione di ACTH se è un tumore ipofisario ma non si bloccherà se sarà un tumore ectopico a piccole cellule del polmone.

Le terapie

La terapia dipende principalmente dall’eziologia dell’ipersecrezione. Se l’ipersecrezione è endogena quindi di origine ipofisario o surrenalico allora si interverrà con un trattamento chirurgico che rimuoverà la massa o terapia medica con radioterapia, sarà invece complicato trattare un tumore ACTH secernente ectopico nel polmone. Anche nei migliori centri specialistici per il trattamento della sindrome di Cushing, la bisurrenalectomia cioè la resezione di entrambe le ghiandole surrenali causerà in un 50% dei pazienti la sindrome di Nelson o ipertrofia ipofisaria che potrà anch’essa essere escissa come nel caso dell’adenoma ipersecernente. Se invece l’aumento della cortisolemia è di origine esogena  e cioè una sindrome di cushing iatrogena ma reversibile bisognerà diminuire o addirittura sospendere il farmaco che causa questa alterazione.