Il graduale accorciamento dei telomeri dei cromosomi è un segno dell’invecchiamento cellulare. L’enzima telomerasi contrasta questo processo con ricadute sulla salute delle cellule, poiché consente loro di vivere e riprodursi più a lungo. Considerato che simili meccanismi hanno un ruolo importante nela salute dell’organismo, nell’invecchiamento e nei tumori, la telomerasi è al centro dell’attenzione degli scienziati e potrebbe rivelarsi un promettente strumento terapeutico.
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TELOMERASI: STRUTTURA, FUNZIONI E ATTIVITÀ
22 coppie di cromosomi somatici e una coppia di cromosomi sessuali, formati da due filamenti di DNA (Deoxyribonucleic Acid) e dalla forma cosiddetta ad X, costituiscono il corredo cromosomico umano. Quando le cellule, dividendosi, si riproducono, il DNA terminale dei cromosomi non viene completamente duplicato: ad ogni ciclo replicativo avviene la perdita di circa 30-150 coppie di basi azotate. Materiale genetico importantissimo verrebbe perso ad ogni divisione cellulare. Fortunatamente la regione terminale dei cromosomi è protetta dai telomeri. Si tratta di sequenze ripetute di DNA associato a proteine che rivestono l’estremità cromosomica – definita 3′ -, evitandone la fusione con altri cromosomi. Durante la replicazione del DNA i tagli sono a carico degli stessi telomeri, i quali, così, proteggono i geni cromosomici ed evitano l’eliminazione di informazioni genetiche. Ad ogni modo, quando un limite critico è raggiunto e i telomeri sono molto corti, la cellula entra in uno stato di senescenza: smette di replicarsi e viene successivamente eliminata. La telomerasi, un complesso costituito da proteine e RNA (Ribonucleic Acid), contrasta il verificarsi di questo meccanismo.

Riallungare i telomeri
Gli enzimi sono una particolare classe di proteine che si occupano di favorire o di aumentare la velocità di specifiche reazioni chimiche. La funzione fondamentale della telomerasi è quella di “riallungare” i telomeri accorciati. In che modo avviene questo processo? La telomerasi agisce come una trascrittasi inversa: utilizza il suo stesso RNA come stampo per creare il nuovo filamento di DNA telomerico. Le nuove sequenze generate vengono aggiunte all’estremità 3′ dei cromosomi, proprio nella regione dove ci sono i telomeri e così la loro lunghezza è preservata. Questo consente alle cellule di vivere e replicarsi più a lungo, almeno fino a quando i telomeri non saranno stati accorciati eccessivamente. È importante sottolineare che l’attività di questo enzima varia a seconda dello stadio di sviluppo e del tipo di cellule considerati. In età adulta è quasi assente nella maggior parte delle cellule somatiche, ovvero le cellule del corpo che costituiscono tessuti e organi: esse invecchieranno più velocemente. Nelle fasi iniziali dello sviluppo, invece, l’enzima contribuisce all’elevata proliferazione delle cellule. In generale, l’attività della telomerasi è costante nelle cellule germinali – spermatozoi e cellule uovo -, e staminal, e alta in presenza di tumori: come vedremo, questo non è un fattore positivo per il trattamento del cancro.
LA TELOMERASI NELL’ARCO DI VITA: EFFETTI DELLO STRESS E DELL’ETÀ
Non solo cause biologiche. L’accorciamento dei telomeri si osserva pure in risposta ad altre condizioni, come lo stress cronico e l’invecchiamento. Tra le conseguenze, non solo senescenza cellulare ma anche immunosenescenza, ovvero la minore efficienza della risposta immunitaria. Lo stress psicologico prolungato, infatti, indebolisce il nostro sistema immunitario, rendendoci più vulnerabili alle infezioni e aumentando lo stress ossidativo, dannoso per le cellule. Sull’altro versante, può interferire con il funzionamento della telomerasi – forse proprio a causa dello stress ossidativo – e determinare l’accorciamento prematuro dei telomeri. Tutto questo è vero anche per i bambini esposti ad un forte stress, come la depressione post-partum della madre. Anche se la depressione non elimina l’amore per il proprio figlio, può interferire gravemente con il livello di calore e accudimento, lasciando dei segni nello sviluppo del bambino. Tra questi, la ridotta lunghezza dei telomeri, già tra i 4 e i 18 mesi di vita. Quali le conseguenze? L’accumulo eccessivo delle cellule senescenti, e l’ipotesi che ciò conduca l’organismo verso l’invecchiamento anticipato.

I telomeri e le malattie dell’invecchiamento
Prescindendo dalla presenza di stress o malattie, è evidente che con l’avanzamento dell’età la lunghezza dei telomeri si riduce. Potremmo considerare l’accorciamento dei telomeri come un indicatore dell’invecchiamento cronologico di una persona. Secondo questa ottica, quindi, il semplice ripetersi del ciclo riproduttivo cellulare porta alla modifica della struttura telomerica. Ma anche in questo caso occorre tenere presente l’impatto dello stress ossidativo sul funzionamento della telomerasi, peraltro massimamente coinvolto nell’esordio di malattie tipicamente associate all’invecchiamento, come i problemi cardiovascolari o la malattia di Alzheimer. Telomeri più corti sono stati trovati nelle persone che soffrono di ipertensione, problemi cardiovascolari, diabete e Alzheimer. In tutti questi casi potrebbe essere utile il monitoraggio dei telomeri soprattutto dei globuli bianchi: alcuni studiosi ipotizzano che la loro lunghezza risenta proprio degli effetti dell’età e dello stress ossidativo.
TRA MALATTIE E OPPORTUNITÀ TERAPEUTICHE
Quale il ruolo dei telomeri e della telomerasi nei tumori? Se da una parte la sua azione enzimatica è quasi nulla nelle cellule somatiche adulte, dall’altra ha un ruolo fondamentale nella riproduzione delle cellule tumorali. Nel 85% dei casi di cancro l’attività della telomerasi è normalmente presente e nei restanti casi esistono comunque meccanismi che contribuiscono al mantenimento della lunghezza dei telomeri. È chiaro, quindi, che le cellule tumorali sono nella condizione di proliferare potenzialmente in modo illimitato: la lunghezza dei telomeri dei cromosomi resta praticamente invariata e il potenziale replicativo delle cellule non si arresta mai. Disattivare la funzione telomerasica potrebbe avere effetti particolarmente benefici nella terapia antitumorale, poiché i processi di accorciamento telomerico e di senescenza cellulare sarebbero accelerati, il tumore smetterebbe di espandersi e le cellule morirebbero. Risultati positivi sono stati osservati con l’uso degli inibitori della telomerasi, per esempio nel trattamento del linfoma o della leucemia a cellule T. Tuttavia, i trial clinici sono ancora pochi e l’inserimento nel contesto delle terapie antitumorali di questo promettente trattamento procede a rilento.

Rallentare l’invecchiamento
Abbiamo visto che contrastare l’azione telomerasica ha effetti sullo stato dei telomeri: come nel caso dei tumori, l’inibizione dell’enzima ne consente l’accorciamento, fino a favorire la morte delle cellule tumorali. Normalmente la lunghezza dei complessi telomerici dei cromosomi è un indicatore dell’invecchiamento cronologico di una persona. In considerazione di questo, il potenziamento delle funzioni della telomerasi potrebbe “riallungare” i telomeri e impedire l’invecchiamento? I fisiologici tagli a carico dei telomeri non si verificherebbero e il loro accorciamento sarebbe almeno rallentato. Si tratta di uno scenario suggestivo, le cui applicazioni per ora sono state studiate soltanto sui modelli animali. La ricerca sui topi ha mostrato che l’incremento dei livelli di telomerasi sembra essere in relazione con l’allungamento della loro vita. Tuttavia, non è stato ancora chiarito quali siano i meccanismi sottostanti che portano a questo risultato. Comunque, vivere in modo sano consente di migliorare la qualità di vita e questo ha delle ricadute anche a livello cromosomico. A questo proposito è stato dimostrato che l’esercizio fisico, una dieta equilibrata e livelli bassi di stress portano all’aumento del 10% della lunghezza dei telomeri. In questo caso la spiegazione è semplice, ed ha a che fare con l’attività della telomerasi.

Fonte
- Telomere Length Variations in Aging and Age-Related Diseases
Current Aging Science - Stress and immunosenescence: The role of telomerase
Psychoneuroendocrinology - Adverse Childhood Experiences: Implications for Offspring Telomere Length and Psychopathology
American Journal of Psychiatry - Telomerase: structure, functions, and activity regulation
Biochemistry