Difficoltà alimentari, fame continua, ipotonia e debolezza muscolare: sono solo alcune delle condizioni causate dalla sindrome di Prader-Willi, una malattia genetica rara dovuta a una mutazione del cromosoma 15.
IN BREVE
La sindrome di Prader-Willi è una rara malattia genetica che colpisce circa 1 neonato ogni 25.000. È causata da un’anomalia nel cromosoma 15 ereditato dal padre. In particolare, alcuni geni presenti in questa regione del DNA funzionano solo se trasmessi dal padre. Gli stessi geni, quando provengono dalla madre, sono naturalmente “spenti” a causa di un meccanismo biologico chiamato imprinting genomico. Se i geni paterni sono assenti o non attivi, il corpo non riesce a compensare con quelli materni, portando allo sviluppo della sindrome.
Sindrome di Prader-Willi e imprinting genomico
Per capire bene la sindrome di Prader-Willi, è ottimale fare un passo indietro e capire cos’è l’imprinting genomico che è alla base della patologia.
L’imprinting genomico è un meccanismo attraverso cui il nostro organismo decide quali geni attivare e quali “tenere spenti”. Ogni persona possiede due copie di ogni gene: una ereditata dalla madre e una dal padre. Nella maggior parte dei casi, entrambe le copie sono attive. Tuttavia, per alcuni geni particolari, ovvero circa l’1% dei geni umani chiamati geni soggetti ad imprinting, solo una delle due copie viene attivata, mentre l’altra viene silenziata. Questo processo non cambia la sequenza del DNA, ma regola quanto e quando un gene viene espresso, attraverso un sistema detto epigenetico. In pratica, il DNA può essere “etichettato” con modifiche chimiche (come la metilazione) che rendono i geni più o meno accessibili e, quindi, attivi o inattivi. Un modo semplice per immaginare questo processo è pensare a un’etichetta che indica se il gene deve essere espresso oppure no, a seconda che provenga dalla madre o dal padre. Se, ad esempio, un gene ha un’impronta paterna, significa che è attivo solo quello ereditato dal padre, mentre quello materno viene silenziato o viceversa.
Durante la formazione dei gameti, quasi tutte le etichette epigenetiche vengono cancellate per poi essere ridefinite in base al sesso del genitore. Tuttavia, i geni con imprinting conservano le loro “istruzioni” originali, che indicano da quale genitore provengono. Nel corso dello sviluppo embrionale, avviene poi una nuova “etichettatura” dei geni, chiamata riprogrammazione epigenetica, che permette di preparare correttamente l’attivazione dei geni durante la formazione dell’ovaio o del testicolo.
Questo meccanismo è fondamentale per garantire un corretto sviluppo dell’organismo: bastano piccoli errori nell’imprinting per causare gravi sindromi genetiche, come, appunto, la sindrome di Prader-Willi.
La sindrome di Prader-Willi: un problema di geni silenziati
La sindrome di Prader-Willi (PWS) è causata dalla mancata attivazione di alcuni geni che si trovano in una regione specifica del cromosoma 15, un punto chiamato locus in genetica. In particolare, questa regione è soggetta a un meccanismo chiamato imprinting genomico, per cui solo i geni ereditati dal padre sono attivi, mentre quelli della madre sono “spenti” per natura. Se per qualche motivo i geni paterni non vengono espressi, quelli materni, normalmente silenziati, non possono compensare, di conseguenza si sviluppa la sindrome di Prader-Willi. Questo può accadere in due principali situazioni:
- Cancellazione della regione paterna del cromosoma 15.
In alcuni casi, una porzione del cromosoma 15 ereditato dal padre è assente (viene cioè cancellata). Questo significa che i geni necessari, che dovrebbero attivarsi da quella copia, non ci sono proprio. Poiché la stessa regione nel cromosoma ereditato dalla madre è normalmente inattiva, non può “sostituire” la copia mancante, e il risultato è la comparsa dei sintomi della sindrome.
- Disomia uniparentale materna (UPD).
In altri casi, una persona riceve entrambi i cromosomi 15 dalla madre, per un errore durante la divisione cellulare degli ovuli, e nessuno dal padre. Anche se a prima vista i cromosomi sembrano integri, in realtà manca del tutto il contributo genetico paterno. Di conseguenza, i geni che dovrebbero essere attivi (quelli del padre) non vengono espressi, e quelli materni, che in quella regione del DNA sono naturalmente silenziati, non riescono a svolgere il loro ruolo.
Cause della sindrome di Prader-Willi
La sindrome di Prader-Willi (PWS) si sviluppa in due fasi: nella prima i bambini crescono poco e hanno difficoltà a nutrirsi, mentre nella seconda, che si manifesta in età più avanzata, iniziano ad avere sempre più fame, rischiando l’obesità.
Già prima della nascita si notano segnali come poco movimento del feto, nascite anticipate o ritardate, e una crescita più lenta del normale. Alla nascita, i bambini con PWS hanno spesso muscoli molto deboli, fanno fatica a mangiare, e presentano caratteristiche fisiche particolari come mani e piedi piccoli, occhi a mandorla e tono muscolare ridotto.
Durante l’infanzia continuano i problemi di forza muscolare, la crescita rallenta, e possono comparire difficoltà cognitive. Crescendo, si osservano comportamenti come fissazione per il cibo, portando all’obesità dell’individuo, crisi emotive, e tendenze ossessive, insieme a ritardi nello sviluppo e nell’apprendimento. Altro segno evidente della patologia è l’ipogonadismo, cioè un’insufficiente produzione di ormoni sessuali da parte dei testicoli o delle ovaie. Questo comporta uno sviluppo sessuale incompleto e, nella maggior parte dei casi, infertilità. Nei ragazzi, ad esempio, la voce non cambia come normalmente accade in adolescenza, mentre nelle ragazze la comparsa della prima mestruazione è spesso ritardata
Come si diagnostica la sindrome di Prader-Willi
Per diagnosticare la sindrome di Prader-Willi si parte dai segni clinici: nei bambini piccoli si cercano sintomi specifici come ipotonia (debolezza muscolare), difficoltà nell’alimentazione, tratti del viso caratteristici, problemi ormonali e ritardi nello sviluppo.
Una volta che si sospetta la PWS, è fondamentale fare un test genetico per confermare la diagnosi. Il test più usato è quello della metilazione del DNA, che identifica la sindrome nel 99% dei casi. Se questo è positivo, si fanno altri esami per capire quale tipo genetico di PWS ha il paziente (delezione, disomia materna, o difetti di imprinting).
Oltre ai test genetici, si fanno anche esami di laboratorio e strumentali per valutare la salute generale e pianificare la cura, come: controlli sugli ormoni della crescita, esami per diabete, radiografie per controllare la scoliosi, monitoraggio della crescita dei bambini affetti.
Prader-Willi: cura e prevenzione
Una diagnosi precoce e un trattamento seguito da diversi specialisti quali medici, nutrizionisti, terapisti, psicologi, possono migliorare molto la qualità di vita delle persone con sindrome di Prader-Willi, sia dal punto di vista fisico che cognitivo.
ALIMENTAZIONE: Nei primi mesi, i bambini con sindrome di Prader-Willi hanno difficoltà a mangiare perché hanno muscoli deboli. Serve quindi un’alimentazione sotto controllo medico che garantisca un’adeguata nutrizione anche in presenza di una suzione debole, eventualmente con l’aiuto di un’alimentazione assistita. Crescendo, però, compare una fame continua (iperfagia) e manca il senso di sazietà: è fondamentale allora seguire una dieta sana e ipocalorica, unita a esercizio fisico regolare per evitare l’obesità.
TERAPIE ORMONALI: Alcuni medici sostengono che il trattamento con ormone della crescita (GH) aiuta i bambini a crescere meglio, sviluppare più massa muscolare, meno grasso, migliorando anche forza e capacità cognitive. In adolescenza, la terapia ormonale sostitutiva aiuta ad avviare la pubertà e a prevenire problemi alle ossa come l’osteoporosi.
RIABILITAZIONE E SUPPORTO PSICOLOGICO: La fisioterapia aiuta a migliorare i movimenti, la postura e la forza fisica. La psicoterapia è utile per affrontare i disturbi del comportamento, l’ansia, l’umore instabile e possibili problemi psicologici più gravi.
Un altro importante aspetto è la prevenzione. Quando in famiglia c’è già un bambino con sindrome di Prader-Willi, è importante effettuare test genetici prima di una nuova gravidanza. Tutto ciò potrebbe aiutare i genitori a capire se sono portatori e a prendere decisioni più consapevoli.