Il virus della mononucleosi può causare il linfoma?

VIRUS DELLA MONONUCLEOSI: COS’É?

Il virus della mononucleosi, in gergo medico EBV o virus di Epstein Barr o HHV4 , è il capostipite della sottofamiglia delle Gammaherpesvirinae della famiglia delle Herpesviridae, la stessa di cui fanno parte gli herpes labiali e genitali ma anche la varicella. Il virus, come molti altri, è composto da un envelope cioè una protezione di matrice lipidica che in questo caso a differenza delle altre è molto più lassa perché residuo della membrana nucleare. Questa informazione sembrerà banale ma ci fa capire subito che non sono virus molto resistenti nell’ambiente circostante e quindi, per essere trasmessi da persona a persona, hanno bisogno di un contatto molto ravvicinato e continuativo. Inoltre deve replicarsi attivamente nelle prossimità degli orifizi del nostro corpo che si mettono in relazione e dunque sarà presente nella saliva. Non esiste modo migliore così ravvicinato, continuativo e con la saliva  come può essere il bacio. Non a caso, viene chiamata dai più come malattia del bacio. In realtà è stata dimostrata anche una trasmissione intersessuale e trasfusionale che però descrive una percentuale molto limitata di casi. La sua grandezza di appena 100-110 nanometri gli permettere di essere invisibile all’occhio umano (una punta di un ago di 1 millimetro ne potrebbe contenere all’incirca 10 mila!) e di essere trasmesso inconsapevolmente. Non dobbiamo meravigliarci, quindi, se il 95% degli adulti sopra i 25 anni siano sieropositivi cioè con anticorpi contro il virus della mononucleosi.

LA MONONUCLEOSI INFETTIVA

Il virus di Epstein Barr è l’agente infettivo della mononucleosi. In realtà non è l’unico agente in quanto manifestazioni cliniche simili possono essere causate dall’Herpes di tipo 5 o 6 , il virus dell’immunodeficienza umana HIV o dal parassita Toxoplasma Gondii. Perché si chiama mononucleosi? Come molti virus, il virus della mononucleosi si lega con un recettore alle cellule del sistema immunitario così da poter prendere le redini delle difese dell’organismo e potersi replicare indisturbato. In particolare queste cellule infettate sono i linfociti B che, guarda caso, sono cellule mono nucleate cioè presentano un solo nucleo. Il virus dopo 30-50 giorni di incubazione (una o due settimane per i più piccoli),  con una specifica proteina chiamata LMP1 o proteina latente della membrana riesce ad interagire e sovvertire le fini regolazioni della cellula. Il nostro sistema immunitario tenta in tutti i modi di contrattaccare la cellula infetta in una vera e propria guerra civile in cui si scontrano le cosiddette cellule di Downey che altro non sono che i linfociti T attivati monoclonalmente contro il proprio clone B infetto. Quest’ultimi producono degli anticorpi tutti uguali ( monoclonali) che spesso attaccano le nostre cellule come i globuli rossi, di converso i linfociti T rispondono producendo citochine infiammatorie che attivano i macrofagi epatici e splenici ma consumano molte energie. I danni miscoscopici si mostrano nella classica sintomatologia formata dalla classica pentade: febbre, astenia, faringite con linfoadenopatia cervicale, epatosplenomegalia e anemia autoimmune. Spesso è presente un rash maculo papulare ma è ascrivibile all’uso scorretto di antibiotici per errata diagnosi. In alcune famiglie, nella cosiddetta sindrome di Duncan o sindrome linfoproliferativa legata all’X,  sono stati descritte forme di immunodeficienza acquisita dopo infezione per iperattivazione delle cellule T di Downey contro le cellule B.

La latenza e il decorso subclinico

Il paziente al termine di 2-4 settimane riesce a sconfiggere l’infezione e fa regredire la suddetta sintomatologia ma non riuscirà mai ad eradicare del tutto il virus. Infatti come detto in precedenza la proteina chiave del virus della mononucleosi è la LMP1 cioè proteina della latenza. Per capire meglio cosa avviene bisogna immaginare che il virus faccia un vero e proprio compromesso con la cellula B: EBV grazie alla proteina LMP1 e il contributo di  EBNA (antigene nucleare cioè riesce ad arrivare nel nucleo)  donano vita immortale al linfocita inattivando la protein chinasi RIPK1 che non sono le iniziali di resta in pace ma hanno effettivamente la funzione di apoptosi o morte programmata. Inoltre dona forza e proliferazione alla cellula attivando la proteina BCL3 (B-cell Lymphoma o meglio )  ma in cambio dovrà permettere al virione di riprodursi incontrollato. Come ci ha insegnato anche Dorian Gray, l’immortalità è solo relativa infatti il linfocita attraversa molte tappe maturative in cui ad ogni passaggio il DNA si apre per poter affinare (una sorta di limae labor)  la risposta contro i patogeni. In questi passaggi però il virus della mononucleosi deve bloccare i guardiani dell’informazione genica(p53) e  l’immortalità della cellula diventa appunto relativa perché vivere più a lungo vuol dire venire a contatto con maggiori sostanze che danneggeranno il DNA aperto, l’integrità e la sopravvivenza.

Associazione con il linfoma e non solo

Peter Medawar, premio Nobel della medicina nel 1960, quando ancora non si conoscevano perfettamente i meccanismi di infezione, chiamava  i virus “un frammento di brutte notizie avvolto in un involucro proteico”. Infatti pochi anni prima nel 1958 D. Burkitt prelevando una biopsia da un tumore facciale che colpiva soprattutto le zone sub-sahariane maggiormente colpiti dalla malaria. I campioni furono analizzati da  Anthony Epstein e Yvonne Barr e scoprirono un nuovo herpes che prese il loro nome. Fu il primo virus in cui fu associato un tumore e fu una vera e propria rivoluzione perché si poteva sognare di curare un male inguaribile con una terapia antivirale. In realtà ad oggi sappiamo che il virus contribuisca per una minima parte alla patogenesi della malattia ma è responsabile dell’iniziazione tumorale cioè della scintilla che accende la cascata tumorale. Studi in vitro hanno dimostrato come la malaria nelle zone sub-sahariane possa attivare le cellule B immortali che per rispondere all’infezione apriranno il DNA e saranno più esposte a danni mutageni che porteranno alla lunga a sviluppare tumori come il terribile linfoma di Burkitt con accrescimento incontrollato dei linfonodi che deturpano il viso. Alle nostre latitudine dove non è endemica la malaria si sono riscontrate anche linfoma di Hodgking e le cellule del cancro gastrico sono spesso positivi per il DNA di EBV. In Asia sono stati riscontrati aumentato numero di casi di carcinoma nasofaringeo mentre in America sono stati associati alcuni tumori negli individui immunocompromessi come linfoma a cellule T e NK. Addirittura negli ultimi anni è stata accostata al tumore mammario ma con pareri discordanti e con la sclerosi multipla in cui la terapia a base di interferone ( tipico farmaco antivirale) produce effetti benefici nei pazienti affetti.

TERAPIA E FUTURI VACCINI

Non esiste una terapia antivirale adatta al virus della mononucleosi. Nelle 2-4 settimane di malattia il paziente deve cercare di riposare e di non fare sport perché un trauma al torace o all’addome potrebbe arrecare seri danni alla milza e al fegato che sono aumentati di volume e quindi più esposti. Al fine di diminuire la produzione di anticorpi per anemie autoimmuni gravi si potrebbero utilizzare corticosteroidi o inibitori delle cellule B ( anticorpi monoclonali contro il CD20). Dal 1995 sono iniziati test sugli esseri umani per il vaccino del virus della mononucleosi ma ad oggi non hanno dato i risultati tanto attesi: un vaccino in fase 2 ha dimostrato una  risposta dell’organismo e riduce fino al 78% la probabilità di infezione ma non è abbastanza per essere protetti da un futuro incontro. Un futuro senza EBV potrebbe sancire la scomparsa o più realisticamente la diminuzione di terribili malattie causate “soltanto” dal semplice virus della mononucleosi.