Ketamina: un anestetico antidepressivo?

Ketamina farmaco o no?

La ketamina è una molecola conosciuta ai più per essere una sostanze d’abuso. In realtà essa nasce il secolo scorso con l’intento di essere un potente analgesico. L’origine della ketamina farmaco risale al 1962, quando è stata sviluppata come agente meno allucinogeno rispetto alla fenciclidina, precedentemente utilizzata come anestetico ma il cui uso fu sospeso a causa degli eccessivi effetti collaterali. Nel 1964, in seguito alle prime somministrazioni su pazienti, la ketamina è stata definita “anestetico dissociativo” a causa degli effetti collaterali. Successivamente, questa sostanza è stata ufficialmente approvata per l’uso umano dalla Food and Drug Administration (FDA) negli Stati Uniti e utilizzata in anestesia sul campo per i soldati.

Tuttavia, l’abuso di ketamina è diventato un problema sociale. Nonostante gli effetti positivi, con la comparsa di nuovi anestetici volatili ed endovenosi con miglioramenti nell’emergenza e nelle reazioni avverse, l’uso della ketamina è diminuito notevolmente.

Nel ventunesimo secolo sono stati additati alla Ketamina effetti antidepressivi, in particolare in quelle forme di depressione farmaco-resistenti, ovvero in quei pazienti che, nonostante siano stati trattati con farmaci antidepressivi tradizionali (SSRI o TCA) non hanno mostrato un effettivo miglioramento della loro condizione.

Ketamina meccanismo d’azione

La ketamina ha un meccanismo d’azione complesso e i suoi effetti anestetici e analgesici sono dovuti alla sua interazione con i recettori NMDA del glutammato. Il principale meccanismo d’azione della ketamina è l’antagonismo non competitivo col glutammato per il legame ai recettori NMDA transmembrana espressi nel cervello e nel midollo spinale, il che provoca effetti amnesici, psicosensoriali e analgesici e rendono la ketamina una sostanza unica.

Normalmente, l’attivazione del recettore NMDA porta all’afflusso di ioni calcio, capace di attivare mediatori secondari, prostaglandine e ossido nitrico (NO). L’ossido nitrico aumenta il rilascio di glutammato presinaptico, svolgendo un ruolo fondamentale nella ricezione del dolore e causando neurotossicità. Il blocco del recettore NMDA da parte della ketamina riduce la frequenza e il tempo medio di apertura del canale del calcio, prevenendo anche l’afflusso di questo catione. I recettori NMDA contribuiscono a fenomeni alla base dello stimolo dolorifico e del dolore cronico. In presenza di stimolazioni ripetitive, essi aumentano l’attività spontanea delle fibre, potendo indurre cronicizzazione. Proprio questo può, teoricamente, essere bloccato dalla ketamina e prevenire che il dolore diventi cronico. L’effetto di bloccante-NMDA pare essere anche alla base dell’effetto della ketamina come antidepressivo.

 

Ketamina e depressione

La depressione è una nota condizione psichiatrica le cui cause alla base sono tanto studiate e suffragate da diverse ipotesi susseguitesi nel corso del tempo, quanto ancora in buona parte sconosciute. Esistono diverse classi di farmaci antidepressivi, i più comuni dei quali sono gli SSRI (inibitori del reuptake della serotonina), che hanno l’effetto di aumentare la concentrazione del neurotrasmettitore serotonina all’interno del vallo sinaptico. Nel ventunesimo secolo è stato scoperto che anche la ketamina, a ridotte concentrazioni, può avere effetti antidepressivi. Il meccanismo d’azione rimane identico anche per questa funzione: la ketamina funge sempre da antagonista dei recettori NMDA del glutammato.

L’effetto di bloccante NMDA si ripercuote sia sui neuroni piramidali glutammatergici, sia sugli interneuroni gabaergici, dando origine a due importanti catene di reazione:

• da una parte, il blocco dei recettori NMDA favorisce sia lo stop dell’inibizione alla sintesi di BDNF, sia l’incremento del pathway correlato agli altri recettori glutammatergici (AMPA), culminante con l’espressione massiva di BDNF. Il BDNF (brain derived neurotrofic factor), è una proteina fondamentale per la crescita, differenziazione e plasticità neuronale. Esso, infatti, non solo stimola la neurogenesi e ha effetti neuroprotettivi, ma ha un ruolo fondamentale nella formazione di sinapsi e nel modellamento di quelle esistenti. Da molti studi si evince che in pazienti affetti da depressione, i livelli di BDNF sono spesso ridotti. Per quanto riguarda la ketamina effetti positivi si riscontrano quindi nell’incremento dei livelli di BDNF.
• d’altra parte, si pensa che la ketamina abbia contestualmente effetti anche sugli interneuroni gabaergici: inibendo i recettori stimolatori presenti su di essi, l’effetto risultante è “un’inibizione dell’inibizione”, che risulta in una disinibizione dei neuroni piramidali che sarebbero altresì regolati negativamente dagli interneuroni gabaergici. Anche l’attivazione di questi neuroni pare essere funzionale al trattamento della depressione.

La ketamina ha mostrato risultati incoraggianti quando somministrata come spray nasale in pazienti farmaco-resistenti. Inoltre, laddove gli antidepressivi SSRI hanno un tempo d’azione di circa 2 settimane per avere degli effetti visibili sul paziente, la ketamina sembra avere un’azione molto più rapida, con un miglioramento dei sintomi depressivi nel giro di ore/pochi giorni.

In conclusione, la sperimentazione della S-Ketamina come antidepressivo sta dando risultati incoraggianti riguardo al possibile utilizzo di questa molecola per migliorare i sintomi della depressione nei pazienti farmaco-resistenti. Da vedere, quindi, come proseguiranno gli studi a riguardo.