Osteocalcina: fare sport aumenta la memoria

CHE COS’È L’OSTEOCALCINA?

Uno dei tanti esempi di serendipidtà nelle scienze mediche è l’osteocalcina, ormone prodotto dall’osso e indice per l’osteoporosi,  si è rilevato essere un grande protagonista di funzioni metaboliche e neurologiche centrali. L’osteocalcina è tra le proteine ​​più abbondanti nell’osso ed è prodotta esclusivamente dagli osteoblasti cioè produttori dell’osso. Come alcuni fattori della coagulazione è sintetizzata grazie al supporto della vitamina K e riesce a legare il calcio. La sua funzione principale è contrastare la mineralizzazione ossea ( al contrario dell’osteoprotegerina che la favorisce), in particolare inibisce la precipitazione dei sali di calcio in soluzioni sature di calcio, e per dimostrare questo suo effetto gli scienziati hanno trattato dei roditori con warfarin, un inibitore dell’enzima dipendente dalla vitamina K, il quale ha provocato un’eccessiva mineralizzazione e la chiusura prematura delle cartilagini di accrescimento. Le sue funzioni secondarie, ma non di minore rilevanza scientifica, sono l’asse osso-pancreas, osso-organi genitali e osso-cervello. Quest’ultimo è l’asse più recentemente scoperto ma che ha creato più interesse nella comunità scientifica. Kandel e Karsenty pensano di aver trovato finalmente la base scientifica dell’ideale romano “mens sana in corpore sano”.

CHE COS’È LA MEMORIA?

Prima di affrontare i meccanismi che la regolano ci dobbiamo chiedere cos’è la memoria? La ragione dell’uomo si fonda sulla capacità di poter scegliere tra le diverse esperienze affrontate e prevedere e anticipare i problemi che l’ambiente presenta. L’esperienza però deve essere conservata così da poter apprendere. La spiccata memoria e l’ottimo apprendimento di nozioni e di abilità motorie sono il carattere distintivo  dell’uomo dagli altri animali. Infatti, anche altri animali hanno memoria e apprendimento come dimostrano gli esperimenti di Pavlov e il labirinto acquatico di Morris. La memoria è funzione imprescindibile sia dell’azione sia della percezione, non solo per rivivere momenti tristi o felici ma soprattutto ci permette di pensare e di compiere gesti semplici come allacciarsi ogni giorno le scarpe. Le successive associazioni tra i neuroni motori permettono di dare un senso al mondo cioè creare la nostra coscienza altrimenti, dice Kandel, “la vita sarebbe spezzettata in tanti frammenti quanti sono i secondi in un giorno.” ( il film Memento potrà farvi provare questa tragica esperienza). Ma come funziona la memoria?

Tipi di memoria

Per poter capire gli effetti dell’osteocalcina sul cervello dobbiamo prima avere una base fisiologica e clinica. Immaginiamo per un momento di essere dei neuroscienziati e stiamo visitando un paziente chiamato H.M. il quale ha subito una resezione completa dei due ippocampi. Sappiamo che l’ippocampo è la sede della memoria per eccellenza, infatti H.M. ogni volta che entra nello studio non ci riconosce e dobbiamo presentarci di nuovo. Ma dopo alcuni compiti motori svolti da H.M. scopriamo che riesce a migliorare giorno dopo giorno le sue capacità motorie. Possiamo a questo punto dire che non esiste una sola memoria ma esistono almeno due memorie posti in due differenti regioni del cervello, come pensò lo scienziato Squire : dichiarativa o esplicita cioè quella persa da H.M. perché è la memoria dei nomi delle persone e degli episodi che sono conservati nella biblioteca ippocampale; viceversa esiste una memoria detta procedurale o implicita che non ha bisogno di parole per essere descritta ma basta il solo compito motorio. I ricercatori non hanno ancora individuato la vera stazione o biblioteca motoria dove conserviamo i nostri movimenti più banali come andare in bicicletta ma hanno qualche sospetto sul cervelletto e sulla corteccia premotoria, infatti lesioni focali in queste regioni danno deficit di apprendimento motorio. Perché ci interessa questa divisione? L’osteocalcina non agisce ( almeno per adesso) sulla componente motoria ma solo su quella dichiarativa, in particolare in vitro nel giro dentato dell’ippocampo e nella regione CA3 e CA1 ( corno di Ammone). A favore di ciò uno studio macroscopico su cavia umana dimostra che alla risonanza magnetica, pazienti con attività fisica continuata per 9 settimane, aumentano il volume dell’ippocampo esattamente nelle regioni CA3 e CA1.

La memoria vista al microscopio

Non sappiamo come è racchiusa la memoria ma sappiamo come si forma : nei neuroni. Grazie a Terje Lömo, un giovane medico con alle spalle un’esperienza di ricerca di un anno all’Istituto di Fisiologia di Pisa, nel laboratorio di Per Andersen in Norvegia scoprì come si forma la memoria. La formazione della memoria ha come semplice base un input sensoriale o intracerebrale ( quando immaginiamo) che viene ricevuto dal neurone, che per comodità chiameremo 1, che stimola elettricamente  il neurone 2 e  la sinapsi cioè l’abbraccio che si forma tra i due è sempre più forte così come ipotizzato da Hebbs. Questo meccanismo fisiologico viene chiamato Long Term Potentiation o LTP e anche se non è stato del tutto chiarito ha essenzialmente, come base molecolare, la formazione di ulteriori canali del glutammato cioè canali che attivano una corrente elettrica. Il neurone 1 libera nello spazio sinaptico, cioè lo spazio tra l’abbraccio dei due neuroni, il glutammato che si lega a recettori detti AMPA e NMDA; questi fanno entrare una corrente che fa liberare calcio libero e calcio associato a proteine che faranno produrre ancora di più canali. Quindi con ulteriori canali l’obiettivo ultimo del neurone 2 è avere una maggiore probabilità, a parità di molecole di glutammato del neurone 1, di attivarsi.  Per dimostrare macroscopicamente la LTP, facciamo un esempio: ricordiamo tutti dove eravamo e con chi eravamo quando abbiamo vinto i mondiali di calcio nel 2006, questo perché le forti emozioni riescono a liberare molto glutammato e altri neurotrasmettitori in grado di superare la soglia della LTP molto più facilmente.  Come vengono prodotti questi nuovi canali? Attraverso la stimolazione di un enzima chiamato RbAp48 che apre il DNA e grazie al fattore di trascrizione CREB. Perché è importante conoscere questi nomi? La diminuzione dei livelli di RbAp48, secondo Kosmidis, noto neuroscienziato, sarebbe responsabile principale della perdita di memoria durante l’invecchiamento. Lo stesso Kosmidis et. al hanno iniettato nel giro dentato l’osteocalcina e i livelli di RbAp48 sono aumentati viceversa misurando l’osteocalcina da anziano è molto bassa e con esso anche RbAp48. L’osteocalcina quindi aumenterebbe i canali sulla superficie del neurone 2 rafforzando la sinapsi o meglio l’abbraccio tra due neuroni.

ESERCIZIO FISICO E OSTEOCALCINA

Sappiamo bene ormai che migliaia di anni fa Homo Sapiens era un nomade e l’evoluzione e la selezione naturale hanno voluto un adattamento attorno ai suoi comportamenti. L’esercizio fisico è una funzione di sopravvivenza conservata che coinvolge tutti gli organi del corpo quindi c’è l’obbligo di dover equilibrare tutte le diverse omeostasi tissutali. Non ci deve sorprendere che abbia effetti benefici sulla salute. Inaspettatamente l’organo cardine dell’allenamento è l’osso che è uno degli ultimi organi ad apparire ed essendo quello più sollecitato doveva trovare un modo per poter rispondere agli stimoli. Il continuo rimodellamento dell’osso (perché no, non è un organo statico, l’intero scheletro viene rinnovato ogni 10 anni!) permette di orchestrare, attraverso gli ormoni, le sorti dell’intero organismo perché lui percepisce il vero danno durante il movimento.  Di solito i cardiologici prescrivono al paziente almeno 150 minuti a settimana di esercizio fisico lieve-moderato ma in un futuro non molto prossimo sentiremo dire lo stesso anche dai neurologi. Durante l’allenamento facciamo lavorare i nostri muscoli che richiedono energia per il loro fabbisogno. C’è però un problema: quando si abbassano drasticamente i livelli di glucosio, l’insulina che permetteva l’entrata di glucosio è a livelli bassissimi quindi c’è bisogno di altre sostanze che facciano entrare il glucosio. Qui entra in gioco l’osteocalcina infatti il muscolo sotto sforzo produce interleuchina 6, attiva gli osteoblasti a produrre l’ormone in questione e gli osteoclasti che produrrano HCl che decarbossila  l’osteocalcina e la rende attiva. A questo punto l’osteocalcina fa entrare il glucosio in modo diretto e indiretto, direttamente agendo sul recettore GLUT4, indirettamente aumentando la produzione di insulina che a sua a volta aumenterà la produzione di osteocalcina. Prove a supporto di questa tesi sono topi privati della proteina osteocalcina hanno una maggiore quantità di grasso, non sono inclini a muoversi ma soprattutto, ciò che ha incuriosito di più i ricercatori, questi topi sono depressi e con deficit di memoria. Addirittura privando la gravida di osteocalcina o privandola di attività fisica, il feto sviluppava maggiore apoptosi neuronale. Queste evidenze ci portano a cambiare radicalmente la visione dell’anziano perché sia i pazienti con diabete mellito di tipo 2 in assenza di microangiopatia sia pazienti che assumono farmaci anti osteoporosi sviluppano molto spesso deficit mentali non spiegabili scientificamente.  Per precisione bisogna aggiungere che l’esercizio fisico potrebbe migliorare la circolazione del sistema glinfatico e quindi potrebbe aumentare la cleareance degli ioni, dei neurotrasmettitori e dei fattori di crescita evitando la formazione di beta amiloide e tau implicate nella malattia dell’Alzheimer.

OSTEOCALCINA: ALTRE FUNZIONI CEREBRALI

I topi a cui mancava la produzione di osteocalcina non avevano solo deficit di memoria ma erano anche depressi. Come si spiega? È stato visto grazie a tecniche di ultima generazione che i recettori a cui si lega l’osteocalcina (chiamati gprc6 e gpr158) sono sparsi in tutto il cervello in particolare si lega al rafe mediano e produce serotonina facendoci sentire felici, diminuisce la produzione di GABA rendondoci meno stanchi e infine ci fa sentire appagati per la produzione di dopamina nell’ ATV ( area tegmentale ventrale). Perché tutte queste funzioni? Il cervello è risaputo da sempre essere insulino-indipendente cioè non ha bisogno dell’insulina per far entrare il glucosio. In realtà in alcune aree come l’ippocampo e tutte queste regioni sopra descritte sono, guarda caso, le aree cerebrali con la più alta espressione del trasportatore di glucosio sensibile all’insulina e queste scoperte possono chiarire il motivo per cui i pazienti affetti da diabete di tipo 2 (insensibilità all’insulina) abbiano deficit cognitivi . Infatti, l’osteocalcina, durante l’esercizio fisico permette di far entrare, in assenza di insulina, glucosio all’interno dei neuroni e dunque di mantenere l’omeostasi del glucosio il quale, se in eccesso, causa neurotossicità.

NUOVE INTUIZIONI E FUTURE APPLICAZIONI CLINICHE

Tra tutti gli studi sull’invecchiamento cerebrale e sulla memoria, la scoperta della fisiologia dell’osteocalcina è quella che rapisce di più la curiosità degli studiosi nel campo delle neuroscienze. Alcuni studiosi addirittura hanno associato il vino rosso nel suo composto principale cioè il resveratrolo e la metformina, farmaco antidiabetico, all’aumento dell’osteocalcina e dunque tutti i suoi effetti benefici correlati. Bassi livelli di osteocalcina correlato ad un’età avanzata con deficit motorio o demenza senile possono essere solo fattori di rischio o fattori predittivi di vere e proprie sindromi che verranno chiamate in futuro “Sindrome da osteocalcina” o “Osteocalcinopatia“? Tutti i risultati ottenuti fin ora sono frutto di immenso lavoro su cavia murina ma non su cavia umana. Perciò non sappiamo ancora bene i meccanismi fisiologici e le implicazioni cliniche dell’osteocalcina così come la sua interazione con altre malattie della memoria come Alzheimer. I neuroscienziati sulla base di questi risultati nei prossimi anni proveranno a testare farmaci e tecniche diagnostiche per cercare di comprendere al meglio questo argomento. In realtà molte università si concentrano anche su altre molecole come nella Northwestern University dove studiano la Calbindina e la proteina Klotho (nome delle Moire che tessono il destino dell’uomo) , proteina prodotta sotto stimolo della vitamina D3 (quella prodotta anche dai raggi solari sulla nostra pelle); altri studiosi si focalizzano sullo sviluppo e sulla degenerazione dei neuroni fusiformi detti di Von Economo. L’obiettivo comune è e sarà interrompere la senescenza cerebrale.