Focomelia: una terribile malformazione

LA STORIA DELLA FOCOMELIA

La focomelia è una rara anomalia congenita in cui la parte prossimale dell’arto (omero o femore, raggio o tibia, ulna o perone) è assente o marcatamente ipoplastica, con mano o piede normali o quasi normali. La vera focomelia è caratterizzata dalla totale assenza dei segmenti intermedi dell’arto, con la mano o il piede direttamente attaccati al tronco. Etimologicamente, il termine focomelia è stato coniato da Étienne Geoffroy Saint-Hilaire nella prima metà del XIX secolo. Il termine deriva dal greco:  fóke – “foca”, più melos – “arto”. Ciò fa riferimento alla somiglianza della forma dell’arto del paziente come la pinna di una foca. Antiche testimonianze del naturalista bolognese Aldrovandus, risalenti alla fine del 1500, riportano una descrizione un individuo con focomelia: non vi era ne braccio sinistro né destro. Nel 1681, Bouchard descrisse un bambino nato in Francia nel 1671 con tetra-focomelia (con tutti e 4 gli atri mancanti), labbro leporino e orecchie anormali. Nel 1800 Isenflamm e Rosenmüller descrissero un paziente con un piede con quattro dita attaccate all’anca sul lato sinistro, una “punta” come piede direttamente attaccata all’anca sul lato destro e senza braccia. Un secolo dopo, nel 1907, Slingenberg analizzò e descrisse un bambino nato nel 1904 nei Paesi Bassi con tetra-focomelia, mani con il pollice e due dita e ogni piede con sole tre dita. Nonostante ciò sembrano esserci testimonianza di casi di focomelia già nel poema “De rerum natura” di Lucrezio, quindi nella metà del I secolo a.C.

EPIDEMIOLOGIA DELLA FOCOMELIA

Ancora oggi non è chiarissimo il processo attraverso il quale si sviluppa la focomelia. Le cause della maggior parte dei casi di focomelia oggi devono ancora essere determinate. Fa eccezione il caso della talidomide, farmaco che, assunto da numerose donne in gravidanza, ha portato alla generazione di molti casi di neonati con focomelia. Per quanto riguarda la prevalenza della focomelia, l’epidemiologo Källén nel 1984 ha stimato che si verifica 4,2 volte per 100.000 nascite, analizzando ben 1368024 nascite. In altri studi degli anni 90′, che includevano la focomelia insieme ad altre malformazioni simili intercalari, la prevalenza variava tra 1,1 per 100.000 nascite e 4.6 per 100.000 nascite. Sebbene chirurgicamente si possano migliorare alcune anomalie, molto spesso, mancando le strutture nervose, non si riesce a migliorare la situazione. Inoltre le aspettative di vita possono variare da caso a caso, in quanto la focomelia è spesso associata a difetti cardiaci, malformazioni intestinali ed in altre regioni. Per quanto riguarda la preferenza di un arto piuttosto che un altro, lo stesso Källén analizzò 48 casi di focomelia. In quello studio, il 29,2% aveva un coinvolgimento del lato destro, il 22,9% aveva il lato sinistro e il 47,9% era bilaterale. Nello stesso studio, il 68,8% ha interessato gli arti superiori, il 29,2% ha avuto un coinvolgimento degli arti inferiori e il 2,1% ha interessato sia gli arti superiori che quelli inferiori (tetra-focomelia). Altri parametri come:

• la distribuzione sessuale dei pazienti
• la sopravvivenza
• il numero di arti coinvolti
• il peso alla nascita

sono stati analizzati insieme ad altri degli arti e, pertanto, mancano dati specifici sulla focomelia. Infine, non esiste ancora uno studio pubblicato che parli esclusivamente dei fattori di rischio della focomelia. L’unico agente teratogeno esplicitamente correlato a questa patologia è la talidomide, la cui associazione fu sfortunatamente eclatante. Più precisamente, si calcolò come il periodo in cui una donna in gravidanza era sensibile al teratogeno erano proprio poco dopo la fecondazione: tra i 24 ed i 33 giorni. In seguito al ritiro della talidomide dal mercato dopo la sua constatazione di causa-effetto con la focomelia, sono stati segnalati nuovi casi in Sud America e specialmente in Brasile. In Brasile sono stati riportati 34 bambini con malformazioni dovute all’esposizione a talidomide, nati in aree endemiche di lebbra dopo il remarketing del farmaco. Essenzialmente ciò sarebbe facilmente prevenibile, andando limitare l’uso della talidomide nelle donne in gravidanza. Purtroppo nei paesi sottosviluppati, a causa della scarsa regolamentazione del farmaco, non è così scontato.

UNA DELLE POSSIBILI CAUSE DELLA FOCOMELIA: LA TALIDOMIDE

Alla fine degli anni 50′, si iniziò a constatare una certa correlazione tra l’uso della talidomide, un farmaco anti-nausea, da parte di donne gravide e la comparsa di focomelia nel feto. Da allora si iniziarono degli studi sulla sua teratogenicità. Una delle prime cose che si intuì attraverso gli studi su animali gravidi, fu che “non tutto” il farmaco era nocivo. La talidomide era venduta sotto forma di racemo, ovvero con entrambe le forme enantiomeriche presenti. In particolare si scoprì che l’isomero S (-) era responsabile delle azioni teratogene. Inoltre, a causa della capacità degli isomeri di scambiarsi in condizioni fisiologiche, non era possibile isolare una forma dall’altra per applicazioni cliniche.

Meccanismo di azione della talidomide

Ma come fa la talidomide a bloccare la formazione degli arti ? E’ stato verificato che la talidomide eserciti azioni antinfiammatorie, immunomodulanti e anti-angiogeniche. In particolare, è stato dimostrato che la talidomide era capace di:

• bloccare l’angiogenesi nell’arto del pulcino;
• indurre la morte cellulare e la formazione di specie reattive dell’ossigeno nel tessuto degli arti;
• inibire l’espressione di alcune interine fondamentali per la vascolarizzazione dell’arto;
• bloccare l’abbozzo dell’arto riducendo la segnalazione del fattore di crescita, causando la perdita del tessuto prossimale, ma non di quello distale (mano o piede), producendo così focomelia.

A livello molecolare la talidomide quindi, interagendo con alcuni fattori ti trascrizione e loro modulatori, cambia l’espressione genica delle cellule che formeranno l’arto. Fondamentale è la perdita della segnalazione di Fgf8 eFgf10 (Fibroblast Growth Factors), fondamentali nella formazione e sviluppo di mani e braccia. Anche se il meccanismo non è ben definito al 100%, si pensa che senza questo tipo di segnalazioni si produca una perdita quasi completa di mesenchima. Dopo che la talidomide ha agito, rimanendo nella bozza dell’arto solo una quota parziale di cellule, si formerà solo la parte più distale, ovvero mani/piedi. La focomelia quindi, intesa come perdita dei tratti intermedi degli arti, è conseguenza della talidomide che agisce sul processo stesso di formazione dell’arto.

Nonostante gli effetti teratogenici della talidomide, il farmaco non è stato abbandonato del tutto, anzi ha trovato nuove applicazioni. Dovuto alle sue attività anti-infiammatorie è stata usata in diversi tipi di malattie autoimmuni tra cui:

• malattia di Behçet
• lupus eritematoso sistemico
• sarcoidosi
• lebbra

La talidomide infatti blocca la protein chinasi IKK, capace di bloccare l’inibitore di NF-kB. Il fattore di trascrizione (proteina che interagisce con il DNA attivando l’espressione di specifici geni) NF-kB è implicato nella regolazione dell’infiammazione, attivando la sintesi di numerose citochine (IL-1, IL-6 e il TNF-α).

Focomelia  ed impatto nella società

I numerosi episodi di focomelia tra fine anni 50′ e inizi dei 60′ hanno sicuramente portato ad avere una maggior attenzione nei test clinici dei farmaci messi in commercio, sopratutto per aspetti che non venivano considerati. Negli stessi anni in cui il farmaco venne ritirato dal mercato (Contergan), venne imposto l’obbligo di effettuare test su animali gravidi per verificarne gli effetti sui feti. Inoltre nacque una forte consapevolezza della possibile differenza di attività biologica tra le diverse forme enantiomeriche di un composto chirale. Ricordiamo infatti come solo una delle due forme chirali provocava gli effetti nefasti che portano alla focomelia. Bisognerà aspettare il 2012 per avere delle scuse ufficiali da parte del Grünenthal Group, compagnia farmaceutica che commercializzò il farmaco. Per quanto riguarda i risarcimenti ai danni provocati, in Italia dal 2009 viene riconosciuta un’indennizzo mensile alle vittime di focomelia nati tra il 1959 e 1965. Infine, nel 2017, il ministro della salute Lorenzin, garantì indennizzi anche ad individui nati nel 1958 e nel 1966.