Da diversi scritti del XVIII secolo, si legge: “Guai per il bambino che sapora di salato da un bacio sulla fronte, perché è maledetto e presto deve morire”. La fibrosi cistica è una grave malattia genetica molto diffusa e in questo articolo abbiamo deciso di fare una panoramica per capirne di più.
IN BREVE
Indice
FIBROSI CISTICA COS’È?
La fibrosi cistica è una malattia genetica autosomica recessiva che colpisce, principalmente, l’apparato respiratorio e l’apparato digerente. Questa patologia è dovuta alla mutazione del gene CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator) la quale determina una produzione eccessiva di muco molto denso. Ed è proprio questo a provocare infezioni respiratorie, chiudere i bronchi, ostruire il pancreas impedendo agli enzimi pancreatici di raggiungere l’intestino e di conseguenza impedire una corretta digestione e assimilazione del cibo, cirrosi epatica e infertilità (maschile). Il gene CFTR, localizzato sul braccio lungo del cromosoma 7, codifica una proteina che trasporta ioni cloruro attraverso le membrane cellulari tra cui quelle delle cellule epiteliali delle vie respiratorie, dell’intestino, del pancreas, dei vasi deferenti e delle ghiandole sudoripare e salivari. Nella popolazione caucasica, la mutazione più diffusa, chiamata ΔF508, è una delezione di tre nucleotidi che causa la perdita della fenilalanina in posizione 508. Questa malattia genetica si manifesta negli individui che presentano mutazioni su entrambi gli alleli del gene. Per quanto riguarda i portatori sani (con un solo allele mutato), invece, espellono più difficilmente l’acqua dalle cellule ma il loro bilancio ionico non presenta anomalie. La fibrosi cistica, fino al 1930, non era ancora completamente conosciuta, anche se alcuni aspetti erano già stati delineati in precedenza. L’iconica frase “Guai per il bambino che sapora di salato da un bacio sulla fronte, perché è maledetto e presto deve morire”, infatti, è stata ritrovata in uno scritto del XVIII secolo. Nel 1938, la patologa e pediatra statunitense, Dorothy Hansine Andersen, pubblicò un articolo sull’American Journal of Diseases of Children dal titolo “Fibrosi cistica del pancreas e suo rapporto con la celiachia: uno studio clinico e patologico”. Andersen, nell’articolo, descrisse minuziosamente la fibrosi cistica e fu tra i primi specialisti a delinearne il quadro clinico. Questa malattia, tra l’altro, viene definita come la “malattia invisibile” in quanto non si manifesta sul corpo, tranne in casi particolari riguardanti fenomeni di vasculite.

FIBROSI CISTICA SINTOMI
I principali sintomi della fibrosi cistica comprendono una scarsa crescita corporea, sudore della pelle dal sapore salato, uno scarso aumento di peso nonostante la normale assunzione di cibo, formazione e accumulo di muco denso, infezioni al torace, tosse o mancanza di respiro. L’anomalia della proteina, codificata dal gene mutato CFTR, interessa tutte le ghiandole a secrezione mucosa determinando, così, una diminuzione dei livelli di cloro e acqua nelle secrezioni. Questi bassi livelli di cloro e acqua conferiscono alle secrezioni mucose una consistenza molto viscosa, favorendo così l’ostruzione di pancreas, intestino e bronchi.
Per quanto riguarda la scarsa crescita nei bambini, questa si presenta tipicamente come un’incapacità nell’aumentare di peso o di altezza alla stessa velocità dei loro coetanei. Tra le cause della mancata crescita, o del suo rallentamento, vi è l’infezione polmonare cronica, lo scarso assorbimento dei nutrienti e l’aumento della domanda metabolica dovuta a malattie croniche. In alcuni casi, la fibrosi cistica può presentarsi anche come un disturbo della coagulazione. La vitamina K viene assorbita dal latte materno e, successivamente, dagli alimenti solidi. Questo assorbimento, però, risulta alterato in alcuni pazienti affetti da fibrosi cistica. I bambini piccoli, soprattutto, sono particolarmente sensibili a questo disturbo in quanto solo una piccolissima quantità di vitamina K riesce ad attraversare la placenta, lasciando così il bambino con riserve molto scarse e una conseguente capacità limitata di riuscire ad assorbire la vitamina K dalle fonti alimentari. I fattori di coagulazione (II, VII, IX e X) dipendono strettamente dalla vitamina K, per cui bassi livelli di vitamina K possono causare problemi di coagulazione. La presenza di lividi, che non derivano da contusioni, può essere causata da questi problemi riguardanti la coagulazione.

Fibrosi cistica polmonare
La malattia polmonare è dovuta all’ostruzione delle vie aeree dovuta all’accumulo di muco, alla ridotta pulizia mucociliare e alla conseguente infiammazione. Ed è proprio questa infiammazione-infezione che causa lesioni ai polmoni, portando a una varietà di sintomi. Inizialmente, si presenta:
- tosse incessante;
- abbondante produzione di catarro;
- ridotta capacità di esercizio.
Tutto questo si verifica per via della crescita incontrollata dei batteri che popolano il muco denso, causando la polmonite. Successivamente, i cambiamenti strutturali del polmone portano a:
- bronchiectasie, dilatazioni irreversibili di tratti delle vie aeree (bronchi);
- emottisi, tosse con sangue;
- ipertensione polmonare, pressione sanguigna alta nei polmoni;
- insufficienza cardiaca;
- ipossia, difficoltà nel fornire abbastanza ossigeno al corpo;
- insufficienza respiratoria.
I microrganismi più comuni, responsabili delle infezioni polmonari nei pazienti affetti da fibrosi cistica sono: Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa e Burkholderia cepacia. Oltre alle tipiche infezioni batteriche, pazienti con fibrosi cistica polmonare sviluppano più comunemente altri tipi di malattie polmonari come l’aspergillosi broncopolmonare allergica, l’infezione da Mycobacterium avium complex, gruppo di batteri legati alla tubercolosi, e lo pneumotorace che consiste nell’accumulo di aria nel cavo pleurico.
Tratto gastrointestinale e sistema endocrino
Il muco denso è localizzato nelle secrezioni del pancreas, responsabile della produzione di succhi gastrici che favoriscono la demolizione del cibo. Queste secrezioni entrano in contrasto con il pancreas esocrino che secerne enzimi digestivi nel duodeno, provocando danni irreversibili al pancreas stesso (pancreatite). La mancanza di enzimi digestivi porta ad un difficoltoso assorbimento dei nutrienti, disturbo noto come malassorbimento, che porta a malnutrizione e scarsa crescita. Persone affette da fibrosi cistica hanno difficoltà di assorbire vitamine liposolubili come A, D, E e K. Uno scarso assorbimento della vitamina D, coinvolta nella regolazione del calcio e del fosfato, può portare ad osteoporosi e avere conseguenze sulle cellule del sistema immunitario. Oltre al pancreas, alcune persone con fibrosi cistica avvertono bruciore di stomaco e blocco intestinale.
Le isole di Langerhans, agglomerati di cellule localizzati nel pancreas, sono responsabili della produzione di insulina. Il danno al pancreas può portare alla perdita di queste cellule, portando a un tipo di diabete unico per pazienti affetti da fibrosi cistica. Questo tipo di diabete è molto simile al diabete di tipo 1 e di tipo 2 e rappresenta una delle principali complicanze della fibrosi cistica.
L’INFERTILITÀ MASCHILE
L’infertilità nei maschi con fibrosi cistica è dovuta ad un mancato sviluppo dei dotti deferenti. Questa condizione viene definita “Congenital Bilateral Absence of the Vas Deferens” (CBAVD), ovvero “Assenza bilaterale congenita dei vasi deferenti” e comporta un’assenza di migrazione degli spermatozoi dal testicolo allo sperma. Solo l’1 o il 2% dei maschi affetti da fibrosi cistica possiede una normale capacità riproduttiva. Sembra ci sia una suscettibilità maggiore dei dotti deferenti alla mutazione che colpisce il gene CFTR: minore è la quantità di proteina (corretta) codificata da CFTR, maggiori risultano essere le problematiche riguardanti le problematiche dell’apparato riproduttore. L’ostruzione dei dotti deferenti, quindi, avviene per effetto della proteina CFTR assente o mal funzionante.

EFFETTI SUL SISTEMA IMMUNITARIO
Uno studio pubblicato su Frontiers In Immunology si incentra su un segno distintivo della fibrosi cistica riguardante un’infiltrazione di neutrofili all’interno della mucosa che riempie il lume bronchiale. Questi neutrofili non sono in grado di eliminare l’infezione batterica e, di conseguenza, contribuiscono al peggioramento della condizione polmonare danneggiando il tessuto mucoso, rilasciando proteasi e specie reattive dell’ossigeno nell’ambiente extracellulare. Un ruolo di primo piano nel reclutamento dei neutrofili nella mucosa bronchiale è svolto dalle cellule epiteliali bronchiali che, nei pazienti affetti da fibrosi cistica, producono la proteina CFTR difettosa e sono esposte a batteri e prodotti batterici.
Altri studi hanno dimostrato che le cellule immunitarie che esprimono il gene CFTR mutato mostrano un’attività alterata in quanto la disregolazione ionica all’interno della cellula comporta l’attivazione di pathway proinfiammatori (attivazione dell’inflammasoma causata dall’alterata concentrazione di Na+ e K+ all’interno della cellula). Su Frontiers in Immunology e su Cellular Physiology and Biochemistry, viene descritta la produzione di citochine (piccole proteine coinvolte nella comunicazione tra cellule) proinfiammatorie e il coinvolgimento diretto della proteina CFTR nella regolazione del pathway di NF-kB (uno dei principali fattori di trascrizione coinvolti nella risposta infiammatoria). Queste rendono l’infiammazione sistemica un sintomo grave per i soggetti affetti, rendendoli anche più suscettibili all’insorgenza di tumori, come viene specificato su un articolo pubblicato dalla rivista Journal of the National Cancer Institute. Inoltre, sembra che il ridotto trasporto di cloro nei fagosomi riduca la capacità battericida delle cellule del sistema immunitario ma su questo tema ci sono ancora pareri discordanti.
LA DIAGNOSI
La fibrosi cistica può essere diagnosticata tramite:
- screening neonatale;
- test del sudore;
- test genetici.
La forma di test più usata è il test del sudore. Questo test prevede l’applicazione di dischetti imbevuti di pilocarpina, un farmaco che stimola la sudorazione tramite iontoforesi. La stimolazione dura, generalmente, cinque minuti e viene effettuata attraverso due elettrodi collegati ad un generatore di corrente standardizzato (5mA). Il sudore viene raccolto su una garza posizionata sulla zona di stimolo, avvolta da cellofan e fissato con un cerotto. Di estrema importanza, per questo test, è mantenersi idratati ed evitare di mangiare cibi salati durante l’esecuzione per il rischio di contaminazioni.
Donne incinte o coppie in dolce attesa possono sottoporsi a test per le mutazioni del gene CFTR per determinare il rischio del bambino. Il test viene eseguito su entrambi i genitori e, se il rischio di fibrosi cistica è alto, viene eseguito un successivo test sul feto. Lo sviluppo di fibrosi cistica nel feto richiede che entrambi i genitori trasmettano una copia mutata del gene CFTR. Se una famiglia possiede una mutazione non comune nota, può essere eseguito uno screening specifico per quella mutazione. Il test può essere eseguito sulla placenta, tramite prelievo dei villi coriali, o sul fluido intorno al feto, chiamata amniocentesi.
FIBROSI CISTICA TRATTAMENTI
Al giorno d’oggi, esistono diversi tipi di trattamenti e la gestione di questa malattia genetica è migliorata notevolmente. 70 anni fa, per esempio, era estremamente difficile che un bambino riuscisse a superare il primo anno di età, mentre oggi pazienti con fibrosi cistica riescono a raggiungere l’età adulta. I trattamenti utilizzati riguardano principalmente l’infezione delle vie aeree e una buona alimentazione. Il principale ruolo dei trattamenti riguarda il ritardare il malfunzionamento degli organi e gli obiettivi delle terapie sono:
• polmoni;
• tratto gastrointestinale;
• organi riproduttivi;
• supporto psicologico.
Gli antibiotici assunti per via endovenosa, inalatoria e orale sono usati per trattare infezioni croniche e acute. Dispositivi meccanici e farmaci per inalazione vengono utilizzati per alterare ed eliminare il muco ispessito. Molte persone utilizzano i probiotici, che si ritiene siano in grado di correggere la disbiosi (di cui vi avevamo parlato riguardo al morbo di Crohn) e l’infiammazione intestinale.
Esistono anche diverse tecniche definite meccaniche. Una tecnica valida per la liberazione delle vie aeree a breve termine è la fisioterapia toracica che prevede il percotimento, da parte di un terapista, del torace, eseguito più volte al giorno, per sciogliere le secrezioni. Questa tecnica può essere eseguita anche tramite specifici dispositivi che utilizzano l’oscillazione della parete toracica o anche un ventilatore percussivo intrapolmonare. Un altro metodo, invece, può essere quello della ventilazione corazza bifasico (BCV), un moderno sviluppo del polmone d’acciaio, costituito da un rigido guscio superiore del corpo indossabile (la corazza) che funziona come un ventilatore a pressione negativa. Questa tecnica può essere svolta anche a casa.
Anche la pressione espiratoria positiva è un’alternativa valida che consiste nel fornire una contropressione alle vie aeree durante l’espirazione. Si effettua tramite una maschera o un boccaglio in cui viene applicata una resistenza solo in fase di espirazione. Ovviamente, se la malattia polmonare peggiora drasticamente ci si deve affidare ad un supporto respiratorio meccanico, utilizzato soprattutto di notte. Questi dispositivi aiutano a prevenire i bassi livelli di ossigeno nel sangue durante il sonno. Per i bambini, invece, diversi studi dimostrano che la massoterapia, che prevede il massaggio terapeutico dei muscoli e dei tessuti connettivali, praticato con le mani e volto principalmente a prevenire le malattie dell’apparato muscolo-scheletrico, risulta essere funzionale.

Il trapianto di polmoni
Il trapianto di polmone può risultare necessario nel momento in cui la corretta funzione polmonare diminuisce. Nonostante il trapianto di un singolo polmone è possibile per diverse malattie, i pazienti affetti da fibrosi cistica devono sostituirli entrambi, poiché il polmone rimanente potrebbe contenere batteri che potrebbero infettare il nuovo polmone trapiantato. Il trapianto di polmone viene preso in considerazione quando la funzione polmonare diminuisce al punto che diventa necessaria l’assistenza di dispositivi meccanici o la sopravvivenza è altamente minacciata.
“Il trapianto polmonare bilaterale per malattie polmonari gravi sta diventando sempre più frequente e di maggior successo grazie all’esperienza e al miglioramento delle tecniche. Tra gli adulti con fibrosi cistica, la sopravvivenza media, dopo il trapianto, è di circa 9 anni” – Manuale Merck di diagnosi e terapia
ANTIBIOTICI E FARMACI
Molte persone con fibrosi cistica assumono uno o più antibiotici per cercare di sopprimere preventivamente l’infezione. Antibiotici come tobramicina, colistina e aztreonam vengono somministrati tramite terapia inalatoria, al fine di migliorare la funzione polmonare impedendo la crescita batterica. La terapia antibiotica per via inalatoria aiuta la funzione polmonare combattendo le infezioni, ma ci sono svantaggi significativi come lo sviluppo di resistenza agli antibiotici e alterazioni della voce. Altro esempio, può essere la levofloxacina, sempre assunta per via inalatoria, può essere utilizzata per trattare Pseudomonas aeruginosa nelle persone con fibrosi cistica che ne sono infette.
Per via orale, invece, esistono antibiotici come la ciprofloxacina o l’azitromicina che vengono somministrati per prevenire l’infezione o per controllarla. Gli aminoglicosidi, classe di antibiotici che viene impiegata per il trattamento di infezioni batteriche gravi, possono causare può perdita dell’udito, danni al sistema di equilibrio (orecchio interno) o insufficienza renale. Per riuscire a prevenire questi importanti effetti collaterali, la quantità di antibiotici nel sangue viene misurata e regolata di conseguenza.
I farmaci assunti tramite aerosol, per riuscire a sciogliere le secrezioni, includono dornase alfa e una soluzione salina ipertonica. Il dornase alfa è un enzima che spezza selettivamente la catena di DNA che migliora la funzione polmonare e riduce la viscosità del muco. Poi c’è il Denufosol, un farmaco sperimentale, che aiuta a liquefare il muco, rendendone più semplice la fuoriuscita. Ivacaftor, invece, è un farmaco “potenziatore” di CFTR assunto per via orale il quale aumenta la probabilità che il canale difettoso sia aperto e permetta agli ioni cloruro di passare attraverso il poro del canale.
Nel 2019, sul mercato è apparsa la combinazione di elexacaftor, ivacaftor e tezacaftor in una singola pillola. Secondo la Cystic Fibrosis Foundation, “questo medicinale rappresenta il più grande progresso terapeutico nella storia della fibrosi cistica che potrebbe eventualmente portare la terapia modulatrice al 90% delle persone affette“. In uno studio clinico, è stato somministrato il farmaco su dei pazienti ed è stata riscontrata una diminuzione del 63% nelle esacerbazioni polmonari e una diminuzione di 41,8 mmol/L nella concentrazione di cloruro nel sudore. Questo farmaco combinato ha migliorato significativamente i parametri di qualità della vita.

Fonte
- Review of Cystic Fibrosis
Haelio – Pediatric Annals - Role of Cystic Fibrosis Bronchial Epithelium in Neutrophil Chemotaxis
Frontiers in Immunology - Different CFTR modulator combinations downregulate inflammation differently in cystic fibrosis
eLife