Sindrome di Gilbert e bilirubina: origine, diagnosi e sintomi

La sindrome di Gilbert è una condizione caratterizzata da periodi di elevati livelli di bilirubina nel sangue (iperbilirubinemia). La bilirubina è un normale sottoprodotto della rottura dell’emoglobina. Essa circola nel sangue legata all’albumina e viene rimossa dal corpo solo dopo che subisce una reazione chimica nel fegato, che converte la forma tossica di bilirubina (bilirubina non congiunta) ad una forma non tossica chiamata bilirubina coniugata. La bilirubina coniugata viene secreta nella bile e poi espulsa dall’organismo mediante le urine. Le persone con sindrome di Gilbert hanno un accumulo di bilirubina non coniugata nel loro sangue (iperbilirubinemia non coniugata). Nei soggetti affetti, i livelli di bilirubina oscillano e raramente aumentano a livelli che causano ittero, condizione in cui la pelle e gli occhi appaiono gialli. Tuttavia l’iperbilirubinemia deve essere considerata con particolare attenzione nei neonati, in quanto può causare danni al cervello.

La sindrome di Gilbert è solitamente riconosciuta nell’adolescenza. Se le persone con questa condizione hanno episodi di iperbilirubinemia, questi episodi sono generalmente lievi e di solito si verificano quando il corpo è sotto stress, ad esempio a causa di disidratazione, periodi di digiuno prolungati, esercizio vigoroso o mestruazioni. Alcune persone con la sindrome di Gilbert presentano anche dolori addominali o stanchezza. Tuttavia, circa il 30 per cento delle persone con sindrome di Gilbert non hanno segni o sintomi della condizione e vengono a conoscenza di essa solo quando le analisi del sangue di routine rivelano livelli elevati di bilirubina non congiunta.

La diagnosi della sindrome di Gilbert come causa di iperbilirubinemia deve essere effettuata solo dopo l’esclusione di altri disturbi epatici e ematologici. I pazienti con sindrome di Gilbert sono asintomatici e in genere hanno una normale funzionalità epatica e non richiedono una terapia specifica.

All’origine della sindrome di Gilbert vi è una mutazione del gene UGT1A1, che codifica per un enzima, chiamato Uridina Glucuronil Transferasi 1A1, localizzato principalmente nelle cellule epatiche e responsabile della trasformazione della bilirubina. L’enzima bilirubina-UGT esegue una reazione chimica chiamata glucuronidazione. Durante questa reazione, l’enzima trasferisce un composto chiamato acido glucuronico alla bilirubina non congiunta, convertendola nella bilirubina coniugata. La glucuronidazione rende la bilirubina dissolvibile in acqua in modo che possa essere rimossa dal corpo.

La sindrome di Gilbert si verifica in tutto il mondo, ma alcune mutazioni si verificano più spesso in alcune popolazioni. Essa è presente nel 5-10% della popolazione dell’Europa occidentale e circa nel 7% della popolazione Americana.

Il cambiamento genetico più comune che causa la sindrome di Gilbert (noto come UGT1A1 * 28) si verifica in una zona vicino al gene chiamata regione promotore, che controlla la produzione dell’enzima bilirubina-UGT. Questo cambiamento genetico compromette la produzione dell’enzima transferasi, con una riduzione dal 30% al 70% della capacità dell’organismo umano di svolgere la reazione di detossicazione della bilirubina. Di conseguenza, la bilirubina non coniugata che non è rapidamente glucuronidata, si accumula nel corpo, causando lieve iperbilirubinemia.

L’iperbilirubinemia non è sempre legata a mutazioni genetiche, indicando che altri fattori, oltre alla Sindrome di Gilbert, possono essere necessarie per lo sviluppo della condizione. Un esempio è l’emolisi, ossia la rottura dei globuli rossi nel sangue, che comporta un rilascio di quantità eccessive di bilirubina, che l’enzima UGT1A1, anche se normalmente funzionante, non è in grado di coniugare. Una condizione alternativa è quella in cui il trasporto della bilirubina nel fegato, sede in cui viene glucuronidata, risulta compromesso o i casi in cui l’assorbimento epatico di bilirubina viene alterato, come in presenza di alcuni farmaci.

Le modalità in cui la sindrome di Gilbert viene ereditata possono essere di diverso tipo. Quando la condizione è causata dal cambiamento UGT1A1 * 28 nella regione promotore del gene UGT1A1 , la malattia è ereditato in un modello autosomico recessivo, Il che significa che entrambe le copie del gene in ogni cellula presentano la mutazione. I genitori di un individuo con una condizione autosomica recessiva portano ciascuna una copia del gene mutato, ma in genere non mostrano segni e sintomi della condizione.

Quando la condizione è causata da una mutazione missense nel gene UGT1A1, la sindrome viene ereditata in un modello autosomico dominante, Il che significa che una sola copia del gene alterato in ogni cellula è sufficiente a causare il disturbo. Una condizione più grave nota come Crigler-Najjar sindrome si verifica quando entrambe le copie del gene UGT1A1 hanno mutazioni missense.

La sindrome di Gilbert è associata ad un aumento del rischio di calcoli biliari, di reazioni avverse a più farmaci, inclusa la chemioterapia. Un dato interessante riguarda lo sviluppo e il rischio di mortalità da malattie cardiovascolari negli individui con sindrome di Gilbert, che secondo delle ricerche scientifiche recentemente pubblicate, risulterebbe notevolmente ridotto in tali soggetti. Una spiegazione di tale protezione può essere spiegato dalla capacità della bilirubina di inibire i processi multipli che inducono l’iper-reattività piastrinica e la trombosi. Le specie reattive dell’ossigeno (ROS) vengono prodotte continuamente attraverso processi metabolici e hanno il potenziale per modificare le proteine ​​e i lipidi all’interno delle membrane cellulari. L’iper-reattività piastrinica indotta da stress ossidativo aumenta notevolmente il rischio di trombosi, che può portare potenzialmente all’infarto tissutale. In sintesi, è possibile che la bilirubina possa rivestire in uno ruolo come agente anti-trombotico.